Qu'est-ce que la DMPK et quelle est son importance dans le développement des médicaments ?

Le métabolisme et la pharmacocinétique des médicaments (DMPK) sont des éléments cruciaux dans le développement des médicaments. Imaginez que vous puissiez prédire le comportement d'un médicament dans le corps humain avant même qu'il ne fasse l'objet d'essais cliniques. C'est là toute la puissance des études DMPK. En comprenant le métabolisme et la pharmacocinétique d'un médicament, les chercheurs peuvent prévoir les risques potentiels et optimiser la conception du médicament pour obtenir de meilleurs résultats thérapeutiques.

Qu'est-ce que le DMPK ?

La DMPK est une discipline essentielle du développement de médicaments qui prend en compte la biotransformation d'un composé médicamenteux et d'autres propriétés pharmacocinétiques pour évaluer la sécurité du médicament. Les études DMPK permettent aux développeurs de médicaments d'évaluer expérimentalement les propriétés intrinsèques d'un candidat-médicament afin de valider qu'il peut être et sera éliminé de l'organisme, lorsqu'il est administré à un patient, sans produire de sous-produits nocifs (métabolites), sans atteindre des niveaux d'exposition dangereux (toxicité) ou sans provoquer d'effets secondaires indésirables. Cette catégorie d'études in vitro et in vivo peut également aider les développeurs de médicaments à prévoir les risques potentiels, dès le début du développement du médicament, ainsi qu'à fournir des preuves non cliniques pour justifier des décisions ou expliquer des observations cliniques.

Un risque vital que les études DMPK peuvent aider à évaluer est le potentiel d'interactions médicamenteuses (DDI), qui se produit lorsque des effets indésirables résultent de la prise de plusieurs médicaments par un patient. L'étude des interactions d'un médicament avec les enzymes de métabolisation et les transporteurs de médicaments in vitro permet d'identifier les risques avant les premiers essais chez l'homme et aide le développeur du médicament à anticiper et à planifier des études cliniques sur les DDI ou des restrictions d'étiquetage si nécessaire.

L'importance de la DMPK

1. Garantir la sécurité des médicaments: Les études DMPK permettent d'identifier les sous-produits nocifs (métabolites) ou les risques de toxicité, garantissant ainsi que les médicaments sont sans danger pour l'homme.
2. Prédire le comportement face à la drogue: En étudiant la façon dont un médicament est absorbé, distribué, métabolisé et excrété, les chercheurs peuvent prédire ses effets pharmacologiques et son efficacité.
3. Minimise les risques: La DMPK peut mettre en évidence des DDI potentielles, ce qui est crucial pour les patients qui prennent plusieurs médicaments.
4. Optimise la conception des médicaments: Les résultats des études DMPK permettent aux développeurs d'affiner les propriétés des médicaments afin d'obtenir de meilleurs résultats thérapeutiques, tels qu'une biodisponibilité accrue ou une demi-vie plus longue.
5. Justifie les décisions cliniques: Il fournit des preuves non cliniques qui soutiennent l'approbation réglementaire et la conception des essais cliniques.

Études DMPK in vitro

Les études DMPK in vitro sont essentielles dans le développement des médicaments pour évaluer la façon dont un médicament interagit avec les systèmes biologiques. Ces études utilisent des méthodes telles que les microsomes hépatiques, les hépatocytes ou le plasma pour prédire le comportement d'un médicament chez l'homme avant de passer aux essais cliniques.

Les études in vitro, telles que les microsomes hépatiques ou les hépatocytes cryopréservés, contiennent des concentrations relativement élevées d'enzymes métabolisant les médicaments (EMM). Ces systèmes permettent aux développeurs de médicaments d'explorer le métabolisme de leur candidat-médicament en recueillant des données expérimentales pour répondre à des questions spécifiques et pertinentes sur la façon dont un médicament interagira avec les cellules humaines ou d'autres espèces sur les sites primaires du métabolisme.

Il existe trois grandes études in vitro sur le métabolisme des médicaments :

• Stabilité métabolique : Détermine la capacité d'un médicament à être converti en métabolites en mesurant le taux de clairance intrinsèque par les enzymes métabolisant le médicament.
• Caractérisation des métabolites : Identifie les métabolites susceptibles d'être formés à partir de la molécule mère et indique si l'un d'entre eux est propre à l'homme ou si sa concentration est disproportionnée par rapport à celle des modèles précliniques.
• Phénotypage des réactions : Permet de savoir quelles enzymes du cytochrome P450 (CYP) sont responsables du métabolisme d'un candidat-médicament et d'identifier son potentiel de DDI médié par le métabolisme.

Dans chacune des études sur le métabolisme des médicaments décrites ci-dessus, les promoteurs choisissent souvent d'utiliser des systèmes d'essai provenant de plusieurs espèces en plus de l'homme. La comparaison des résultats toxicologiques potentiels entre eux et avec les résultats obtenus chez l'homme leur permet de choisir, pour les études définitives in vivo et in vitro, une espèce dont le profil métabolique est similaire à celui de l'homme (y compris les métabolites formés et la voie métabolique) et d'identifier tout métabolite spécifique à l'homme.

Les interactions médicamenteuses médiées par le métabolisme étudient les enzymes qui métabolisent les médicaments dans le cadre de la détermination du potentiel d'interaction médicamenteuse d'un composé, y compris :

• Inhibition enzymatique
• Induction enzymatique

Ces études sont spécifiées dans les documents d'orientation de la FDA à l'intention de l'industrie comme des outils permettant de prédire le potentiel d'un médicament en tant qu'auteur d'interactions médicamenteuses médiées par le métabolisme. Elles sont conçues pour utiliser des systèmes d'essai avec une expression enzymatique moyenne (par exemple, un pool de microsomes hépatiques provenant de 200 donneurs humains, ou plusieurs lots d'hépatocytes humains) afin de déterminer si un composé est susceptible d'induire (augmenter) ou d'inhiber les enzymes du métabolisme des médicaments qui sont responsables du métabolisme d'autres médicaments (victimes) qui peuvent également être prescrits à un patient.

Études DMPK in vivo

Les études ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion) in vivo utilisant des médicaments radiomarqués sont généralement menées avant l'INDE jusqu'à la phase I des essais cliniques. Les modèles in vivo reflètent les effets combinés de la perméabilité, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination avant l'administration à un être humain.

Points clés des études in vivo :

• Mesurer les niveaux d'exposition au médicament parent et à son métabolite.
• Déterminer les toxicités potentielles et identifier les aspects préoccupants tels qu'une faible absorption ou une clairance élevée.
• Valider le choix des espèces précliniques, définir la voie d'élimination et quantifier la contribution du métabolisme.

Comparaison des méthodes in vitro et in vivo

Les études in vitro et in vivo diffèrent considérablement dans leur approche, leur environnement et leur objectif lorsqu'il s'agit d'étudier la DMPK. Voici comment :

Cadre expérimental

• In vitroLes essais cliniques : ils sont menés dans des environnements de laboratoire contrôlés en utilisant des systèmes isolés tels que des cultures cellulaires, des microsomes hépatiques ou des enzymes. Il s'agit de modèles simplifiés axés sur des aspects spécifiques du métabolisme des médicaments.
• En vivoLes études d'impact sur l'environnement : menées sur des organismes vivants, généralement à l'aide de modèles animaux ou de sujets humains.

Portée prédictive

• In vitroL'évaluation de l'ADME : permet une compréhension préliminaire des propriétés ADME spécifiques, par exemple les interactions enzymatiques ou la perméabilité, et aide à identifier les problèmes potentiels tels que la toxicité ou la faible biodisponibilité.
• In vivo: Fournit des données complètes sur l'impact et les effets pharmacologiques du médicament, y compris l'absorption systémique, la distribution tissulaire, les voies métaboliques et l'élimination.

Délais et coûts

• In vitroLes résultats de l'évaluation des risques sont plus rapides et plus rentables, et sont souvent utilisés comme outil de dépistage à un stade précoce du développement.
• In vivoLes études de marché : plus longues et plus coûteuses, elles sont généralement réalisées plus tard pour confirmer les résultats et prévoir les réactions de l'homme.

Complexité biologique

• In vitroLes systèmes de transport de marchandises : réduisent la complexité, ce qui permet des études ciblées, mais ne permettent pas l'interaction dynamique des systèmes vivants.
• In vivoL'analyse de l'impact sur l'environnement : elle permet de saisir des interactions complexes, comme les réactions immunitaires, mais peut être plus imprévisible.

Les deux méthodes se complètent, les études in vitro étant un précurseur essentiel des essais in vivo. Ensemble, elles forment un cadre solide pour comprendre le comportement des médicaments avant les essais cliniques.

Les études DMPK sont indispensables au développement des médicaments, car elles fournissent des informations essentielles sur la sécurité et l'efficacité des médicaments. En tirant parti de solutions logicielles DMPK avancées, vous pouvez rationaliser vos flux de travail et prendre des décisions éclairées en toute confiance.

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A propos de l'auteur

Lisa Postava, responsable marketing produit, préclinique et clinique, IDBS

Lisa Postava est responsable du marketing des produits précliniques et cliniques chez IDBS. Avant de rejoindre l'IDBS, elle a travaillé dans les domaines de la recherche et de la clinique à l'Université de Pittsburgh et a occupé divers postes de marketing et de gestion des produits pendant 20 ans chez Thermo Fisher Scientific, son dernier poste étant celui de directrice du marketing stratégique pour la région Amérique du Nord.

Références : 

1. En Vitro Essais et services ADME | Charles River
2. Guide de A à Z des tests DMPK et comment trouver le bon testQu'est-ce que la DMPK et comment s'intègre-t-elle dans le développement des médicaments ?