FDAs BMV 2018-retningslinjer: Viktige oppdateringer, konsekvenser og hvordan teknologi kan hjelpe

I 2001 publiserte FDA den første versjonen av Bioanalytical Method Validation (BMV) Guidance for bioanalyseindustrien.

I løpet av de neste 17 årene skulle FDA komme med et nytt utkast til dokument, etterfulgt av en endelig versjon i 2018, basert på forskernes forslag fra laboratoriene.

Forskere ble oppfordret til å følge alle versjoner av dokumentet, men "det finnes ingen erstatning for god vitenskap". Fra begynnelsen av den endelige versjonen fra 2018 er forventningene om å opprettholde de sju essensielle aspektene ved bioanalytisk metodevalidering - selektivitet, sensitivitet, nøyaktighet, presisjon, reproduserbarhet, kvantifiseringsgrense og stabilitet - beskrevet sammen med definisjonene og betydningen av disse.

En rask gjennomgang avslører de største endringene og hvordan de påvirker bioanalytiske forskere.

Metodeutvikling - større vekt på

Mot starten av dokumentet er det oppdateringer om bioanalytisk metodeutvikling - "Ferske kvalitetskontroller anbefales for presisjons- og nøyaktighetsanalyser under metodeutviklingen, ettersom stabilitetsdata vanligvis ikke er tilgjengelige på dette tidspunktet."

Å foreta nye kvalitetskontroller hver dag skaper ekstra forberedelsesarbeid for forskerne som jobber med metodevalidering. Selv om det er god praksis, er det også tidkrevende og arbeidskrevende. Hvis man overholder dette punktet, kan man potensielt unngå å få et skjema 483 i fremtiden, der en FDA-inspeksjon reiser spørsmål om driften og straffer laboratoriet.

Teknologibiten?

Teknologien kan bidra til å håndheve overholdelsen av denne nye retningslinjen ved å varsle brukerne i sanntid om en utløpt QC i eksperimentet deres. Dette vil sikre at en ny QC blir utført samme dag, slik at bioanalytikeren kan fortsette med arbeidet sitt og dokumentere på riktig måte for å fullføre eksperimentet.

Interne standarder - krav til overvåking av variabilitet

Når det gjelder kromatografiske analyser, har den interne standardresponsen en betydelig innvirkning på resultatene siden den brukes til å normalisere de integrerte arealene til de kromatografiske toppene som en del av dataanalysen. "For CC (kromatografiske analyser) bør IS-responsen overvåkes med tanke på variabilitet. Det bør utarbeides en SOP på forhånd for å håndtere problemer med IS-variabilitet."

Å utarbeide en offisiell SOP er arbeidskrevende og krever mye arbeid og omtanke. I tillegg skal den gjennomgås av flere godkjenningsinstanser, som avgjør hvilke elementer som er viktige, og da blir det en betydelig lengre tidshorisont.

Plotting av en intern standardgraf (ISTD) kan by på et annet problem - hvis et LIMS ikke kan utføre denne plottingen, må man kanskje bruke ekstern programvare, for eksempel Excel, for å beregne den nødvendige statistikken og flagge eventuelle avvikende verdier. Ja, Excel kan behandle dataene, men denne løsningen gir mye rom for menneskelige feil. I tillegg må alle formler gjennomgås og låses for å sikre dataintegriteten.

Teknologibiten?

Programvare med avansert regnearkteknologi kan sette individuelle kjøringer gjennom ISTD-vurdering og fremheve eventuelle avvik som overskrider den øvre eller nedre terskelen for gjennomgang. Ved å sammenligne ISTD-responsen mellom kjøringer for nøyaktighet - enten det er en opprinnelig valideringskjøring eller en bestått prøveanalysekjøring fra dagen før - kan man avgjøre om ISTD-løsningen er stabil. Hvis det har skjedd endringer i massespektrometeret som kan ha påvirket analysen, eller hvis ekstraksjonen var problematisk, vil det komme tydelig frem i sammenligningen mellom kjøringene.

Dokumentasjon og rapportering

Oppdateringer om rapportering er nevnt senere i retningslinjene:

"Tabell over kalibratorkonsentrasjon og responsfunksjonsresultater for alle kjøringer (bestått og ikke bestått) med nøyaktighet og presisjon" og "Tabell over QC-resultater for alle kjøringer (bestått og ikke bestått) med nøyaktighet og presisjon for QC-prøvene og resultater for nøyaktighet og presisjon mellom kjøringer fra vellykkede kjøringer".

For å følge dette forslaget med et tradisjonelt LIMS, må alle kjøringer i studien avaksepteres, slik at eventuelle kalibratorer som er deaktivert fra kurven, kan aktiveres på nytt for å hente ut den komplette datatabellen. Dette påvirker også prøve- og QC-resultater. For QC-er kan det være nødvendig å bruke Excel til å beregne statistikk for intra- og inter-kjøringer, med og uten mislykkede QC-er, for å oppfylle denne nye veiledningen.

På dette tidspunktet i prosessen har dataene allerede vært gjennom en vitenskapelig og SOP-gjennomgang, så prosjektledere og rapportskrivere må være forsiktige. Hvis man tar i bruk de mislykkede kalibratorene igjen, kan det endre dataanalysen - man må være nøye med å reaktivere de riktige kalibratorene for å unngå at dataene blir skjeve.

Teknologibiten?

Med et sofistikert elektronisk datahåndteringssystem kan dupliserte tabeller for kalibratorer og QC genereres samtidig, noe som sparer tid og reduserer risikoen for endring av data.

Videre rapporteringsanbefalinger følger - "Tabell over re-injiserte kjøringer med resultater fra opprinnelige og re-injiserte kjøringer og årsak(er) til re-injisering." Hvis noe eksternt har påvirket kjøringen, kan den injiseres på nytt. Resultatene fra den opprinnelige kjøringen og den re-injiserte kjøringen må imidlertid legges ved siden av hverandre og gjennomgås grundig for å sikre at dataene er nøyaktige før det genereres rapporter.

Hvis man bruker et LIMS som godtar både de opprinnelige og de re-injiserte resultatene, vil det føre til forvirring når det gjelder å rapportere det riktige resultatet. Prosjektledere/rapportskrivere må følge en sekvens av hendelser for å sikre at de legger inn de riktige dataene. Denne prosessen kan være tidkrevende, og den må gjennomgås for å bekrefte at de riktige dataene havner i den endelige rapporten.

Med avansert regnearkteknologi, som f.eks. IDBS' E-WorkBook og Advance Spreadsheet kan de opprinnelige og re-injiserte kjøringsverdiene markeres slik at de rapporteres under riktig kjøringstype. Dette eliminerer behovet for manuell dataoverføring for å overholde retningslinjene.

Endringer med tanke på forskerne

Noen av oppdateringene i retningslinjene har blitt bedre - "Sponsor bør fremstille alle kalibreringsstandarder og QC-er fra separate stamløsninger. Men hvis sponsor kan demonstrere presisjon og nøyaktighet i én valideringskjøring ved bruk av kalibratorer og QC-er som er fremstilt fra separate stamløsninger, kan sponsor bruke kalibratorer og QC-er som er fremstilt fra samme stamløsning i påfølgende kjøringer."

Tidligere var det nødvendig med en annen stamløsning for å fremstille kalibreringsstandarder og QC-er, spesielt for studier av små molekyler. Hvis de kan sammenlignes innenfor 5%, kan de brukes til å fremstille de kjente prøvene. Med denne nye retningslinjen kan bare én stamløsning brukes til å fremstille kjente prøver etter at det er bevist at to separate stamløsninger kan sammenlignes i en P&A-kjøring, noe som sparer tid og dyre reagenser. Dette vil også bidra til å oppnå bedre presisjon og nøyaktighet i påfølgende kjøringer, noe som gir en bedre metode.

Teknologibiten?

Der dagens teknologi ikke strekker til, kan innovativ programvare benyttes for å håndtere disse endringene. Med fleksibilitet og minimal rekonfigurasjon ved hjelp av E-WorkBook og Advance-regnearketMed denne løsningen kan bioanalytiske forskere raskt oppfylle de nye veiledningsstandardene og forbli i samsvar uten tunge løft - både i dag og ved eventuelle fremtidige utfordringer fra BMV.

Du finner hele den endelige BMV-veiledningen for 2018 her her.

Hvis du vil vite mer om hvordan teknologi kan forandre bioanalysevirksomheten din, klikk deretter her.

[sc name="Button cyan" URL="https://www.idbs.com/explore/solutions/bioanalysis/" TextOnButton="Utforsk IDBS Bioanalysis Solution" ]
[sc name="Button yellow" URL="https://www.idbs.com/contact/" TextOnButton="Kontakt oss" ] [sc name="Button yellow" URL="https://www.idbs.com/discover-e-workbook/advance/" TextOnButton="Vår Advance-modul" ]