Prosessikohtaiset digitaaliset ratkaisut: prosessisuunnittelun ja kriittisten prosessiparametrien kehityksen uudelleenmäärittelyä.

Unjulie Bhanot, tuotemarkkinointipäällikkö, prosessikehitys ja valmistus, IDBS

Blogi 2 of 3

Meidän edellinen blogikeskustelimme biolääketeollisuuden siirtymisestä analogisesta digitaaliseen tuotetiedonkeruun vaatimusten täyttämiseksi. Prosessidatan keräämisessä ja hallinnassa on kuitenkin edelleen puutteita lääkekehityksen optimoimiseksi. Huolimatta laboratorioinformatiikkatyökalujen kehittymisestä ilman parametrien ja prosessien tarkkaa dokumentointia lääkekehitystiimit - erityisesti prosessikehitys- ja karakterisointitiimit - kohtaavat haasteita, kuten tietosiiloja, tietojen eheysongelmia ja viivästyneitä oivalluksia. Säilyttääkseen kilpailukykynsä alan on otettava käyttöön prosessikeskeisiä digitaalisia ratkaisuja varmistaakseen laadukkaat tuotteet ja tehokkaat kehitysaikataulut.

Prosessisuunnittelu ja prosessien kehittäminen tehokasta valmistusta varten

Prosessisuunnittelu ja prosessikehitys (PD) liittyvät läheisesti toisiinsa lääkkeiden valmistusprosessin tukemisessa. Prosessisuunnittelussa hahmotellaan lääkekehityksen puitteet ja esitetään yksityiskohtaisesti vaiheet, parametrit, työkalut, menetelmät ja kontrollit, joita tarvitaan turvallisten ja korkealaatuisten tuotteiden tuottamiseen. Prosessikehityksessä suunnittelu toteutetaan käytännössä kokeellisen työn ja analyysin avulla, jolloin varmistetaan, että lääkekehitysprosessi on skaalautuva, kestävä ja vaatimustenmukainen.

The FDA:n vuoden 2011 ohjeet teollisuudelle - Prosessin validointi: General Principles and Practices (Yleiset periaatteet ja käytännöt) todetaan, että vaikka prosessin suunnittelun varhaisvaiheen kokeita ei vaadita suoritettavaksi cGMP:n mukaisesti, ne olisi "suoritettava vankkojen tieteellisten menetelmien ja periaatteiden mukaisesti, mukaan lukien hyvät dokumentointikäytännöt". Osana näitä kokeita päätösten ja perustelujen yksityiskohtainen dokumentointi ja tarkastelu on ratkaisevan tärkeää, koska näin varmistetaan niiden eheyden varmistaminen ja säilyttäminen. Tätä lähestymistapaa tukee ICH Q10 Molemmissa asetuksissa korostetaan tuote- ja prosessituntemuksen merkitystä tuotekehityksestä aina kaupalliseen valmistukseen asti. Vaikka kokeilujen dokumentointia korostetaankin, itse prosessien välineistä ja hallinnasta keskustellaan vain vähän.

Prosessisuunnittelun työnkulku alkaa, kun tiedetään lääkkeen kohdemolekyyli, sairaus ja lääkkeen vaikutusmekanismi - ja lisäksi tiedetään (kenties johtavan tutkijan mielessä tai olemassa olevien asiakirjojen perusteella, joko toimipaikalla tai sen ulkopuolella), onko molekyyli täysin uusi ja edellyttääkö se uutta kehittämisprosessia vai kuuluuko se tunnettuun molekyylien luokkaan, jota on kehitetty jo aiemmin. Jälkimmäisessä tapauksessa voi olla jo olemassa suunnitelma eli "alustaprosessi", ja uuden prosessin suunnittelu voi perustua jo olemassa olevaan tietämykseen ja kokemukseen samankaltaisille molekyyleille suunnitelluista prosesseista, mukaan lukien vaiheet, teknologiat, menetelmät ja asiaankuuluvat keskeiset ja kriittiset prosessiparametrit. Kun kehitetään uutta molekyyliä, prosessikehitystiimit voivat harkita investoimista korkean läpimenon prosessikehitystoimiin, jotta voidaan tutkia mahdollisimman monia prosessiparametreja, muodostaa vankka käsitys prosessista ja saada nopeammin ja vähemmän materiaalia vaativaa tietoa prosessista.

Riippumatta siitä, suunnitellaanko alustaprosessi vai uusi prosessi, koko prosessi - mukaan lukien tuotantoketjun alkupäässä, tuotantoketjun loppupäässä ja analyyttinen kehittäminen - on kehitettävä, luonnehdittava ja analysoitava perusteellisesti prosessiparametrien ja kriittisten laatuominaisuuksien (CQA) välisen suhteen määrittämiseksi. Laatuun ja riskeihin perustuvan lähestymistavan avulla tutkijoiden on tunnistettava ja luokiteltava prosessiparametrit kolmeen ryhmään: parametrit, jotka vaikuttavat suoraan tuotteen kriittisiin laatuominaisuuksiin eli kriittisiin prosessiparametreihin (CPP) ja jotka on pidettävä kapealla spesifikaatioalueella, jotta ne eivät vaikuttaisi CQA:han, parametrit, joita on valvottava kapealla alueella toiminnan luotettavuuden varmistamiseksi eli keskeiset prosessiparametrit (KPP), ja yleiset prosessiparametrit, joilla ei ole merkittävää vaikutusta tuotteen laatuun tai prosessin suorituskykyyn, ja jotka voivat tavallisesti olla laajemmalla alueella kuin CPP:t ja KPP:t. Nämä parametrit voivat yleensä olla laajemmalla alueella.

Suunnitelmallinen laatu on avain ylivoimaiseen prosessi- ja tuotekehitykseen.

Prosessin kehittämisellä pyritään luomaan moniulotteinen "suunnittelutila", jossa määritellään prosessin panosten ja prosessin tuotosten (kriittiset laatuominaisuudet) välinen suhde. Sääntelyviranomaiset odottavat, että prosessikehitys perustuu vankkoihin tieteellisiin menetelmiin ja riskinhallintatyökaluihin, jotka rakentavat tuotteen laatua prosessin ymmärtämisen ja hallinnan avulla. Tällä lähestymistavalla, joka tunnetaan nimellä Quality by Design (QbD), varmistetaan, että laatu on sisällytetty koko prosessiin. QbD-lähestymistapa on tiiviisti sidoksissa sekä tuotteen että prosessin kehittämisen elinkaareen, ja se perustuu aikaisemman tiedon ja kokemuksen hyödyntämiseen prosessien optimoimiseksi ja riskien poistamiseksi.

QbD hyödyntää seuraavia periaatteita monimuuttuja-analyysi antaa PD-tiimeille mahdollisuuden tunnistaa optimaaliset prosessivaiheet ja kriittiset prosessiparametrit sekä suunnitella kehitysprosessi, jossa riskit ovat pienemmät ja jossa keskitytään tuotteen laadun parantamiseen. Varhaisvaiheen kehityksessä kehitetään nopeasti bioprosessi kliinisiä kokeita ja toksikologisia tutkimuksia varten, kun taas myöhäisvaiheen kehityksessä keskitytään skaalaamiseen, jolloin luodaan vankka prosessi mittakaavassa, jossa kriittiset parametrit ja ominaisuudet tunnetaan selkeästi. QbD-periaatteiden sisällyttämisellä näihin vaiheisiin tiimit parantavat tuotteen ja prosessin ymmärtämistä ja hallintaa, mikä parantaa tuottavuutta ja johdonmukaista vaatimustenmukaisuutta.

Prosessin kehittämistutkimuksilla olisi luotava perusta prosessin parantamiselle, prosessin validoinnille, prosessin jatkuvalle todentamiselle ja prosessinvalvonnalle. Näiden tutkimusten tärkeimpänä tuloksena on tunnistaa keskeiset ja kriittiset prosessiparametrit, joita on seurattava ja valvottava korkealaatuisen tuotteen tuottamiseksi ja jotka optimoivat parhaiten prosessin suorituskyvyn. Prosessikehityksen tarkka dokumentointi ja analysointi ovat kriittisen tärkeitä, mutta ilman prosessiin keskittyvää digitaalista ratkaisua PD-tiimit voivat joutua kamppailemaan kaikkien tarvittavien tietojen kattavan keräämisen kanssa. Kuten sarjamme ensimmäisessä blogissa käsiteltiin, nykyiset järjestelmät keskittyvät ensisijaisesti kehitysprosessien suorittamiseen ja tuotteeseen liittyvien tietojen dokumentointiin. PD-tiimien on kuitenkin luotava vankat prosessimäärittelyt, määriteltävä kriittiset prosessiparametrit prosessin seurantaa ja valvontaa varten ja havainnollistettava selkeästi laadun riippuvuus kriittisistä prosessiparametreista, ja ilman tehokasta prosessinhallintaa tukevaa digitaalista työkalua organisaatiot ovat vaarassa ottaa käyttöön virheitä, tietojen poisjättämistä tai virheellisiä tietomerkintöjä prosessien määrittelyssä, päivittämisessä ja vertailussa.

Kehityskokit vs. prosessikehityksen tutkijat: optimoitujen prosessien luominen laadukkaan tuotteen tuottamiseksi.

Suuret kulinaariset organisaatiot palkkaavat usein "kehityskokkeja", jotka vastaavat uusien ruokatuotteiden, ruokalajien ja ruokalistojen luomisesta. Näiden kokkien on oltava innovatiivisia, heidän on tunnettava ainesosat ja reseptit, heidän on voitava kokeilla ainesosien yhdistelmiä mausta ja johdonmukaisuudesta tinkimättä ja heidän on otettava huomioon varastointi ja pakkaaminen. Heidän on myös pysyttävä ajan tasalla kulinaristisista trendeistä ja teknologioista.

PD-tutkijat toimivat vastaavalla tavalla - korkealaatuisten lääkkeiden tuottamiseen tarvittavien lääkekehitysprosessin vaiheiden suunnittelu, toteutus, seuranta, analysointi ja optimointi. Myös he muistavat tietoja aiemmista, mahdollisesti samankaltaisista prosesseista, suunnittelevat optimoituja kehitystyönkulkuja, testaavat ja arvioivat kulutustarvikkeiden erojen vaikutusta ja arvioivat satoja koeolosuhteita löytääkseen korkean tuoton ja laadukkaan pisteen.

PD-tutkijat ovat lääkekehityksen "reseptin täydellistäjiä", jotka varmistavat kulinaarisen kehitystyön kokkien tavoin, että he viimeistelevät reseptin, jotta saadaan jatkuvasti aikaan paras lääkevalmiste. Jokaiseen vaiheeseen liittyy paljon kokeiluja ja virheitä, hienosäätöä, analysointia ja skaalaamista, jotta varmistetaan tasainen laatu. Aivan kuten keittiömestari valitsee sopivia ainesosia ja sekoitustekniikoita, säätää ainesosien mittoja, kypsennysaikoja tai säilytyslämpötiloja, PD-tutkijat hiovat prosesseja testaamalla pieniä eriä laboratoriossa parhaiden prosessiolosuhteiden (esim. pH, lämpötila, viskositeetti ja molaarisuus) määrittämiseksi ja CPP:n ja KPP:n tunnistamiseksi.

Prosessivaiheet vaativat usein useita toistoja, joissa parametrien määrittelyjä yhdistellään ja muunnellaan eri tavoin, ja kattavaa tilastollista analyysia, jotta ymmärretään, miten yksittäiset kriittiset prosessiparametrit vaikuttavat kriittiseen laatuominaisuuteen - tätä kutsutaan usein "prosessin karakterisoinniksi". Prosessin karakterisointitiedot eivät ole välttämättömiä ainoastaan prosessin kehitystiimeille, vaan ne ovat myös välttämättömiä teknologian siirron aikana, sillä niillä varmistetaan, että prosessi on hyvin dokumentoitu, ymmärretty ja toistettavissa - mikä helpottaa sen toistamista eri mittakaavoissa.

Digitaalisen kypsyyden merkitys prosessien hallinnalle

Näiden reseptien hallinta vanhoilla työkaluilla tai Excel-taulukoilla on digitaalisen kypsyysasteikon alapäässä, mikä johtaa manuaaliseen prosessinhallintaan ja vaarantaa kriittisen prosessikontekstin menettämisen. Tämä voi johtaa tuote- ja prosessitietämyksen tehottomaan yhdistämiseen.

Tietojen saatavuudella ja digitaalisella kypsyydellä on merkittävä rooli kriittisten prosessiparametrien ja niiden vaikutuksen kriittisiin laatuominaisuuksiin tarkassa hallinnassa. Vaikka on olemassa lukuisia tilasto-ohjelmia, jotka voivat auttaa tulosten analysoinnissa, tämä tieto on epätäydellistä ilman suoraa yhteyttä prosessiin, joka johti näihin tuloksiin. Prosessiin keskittyvä digitaalinen ratkaisu voi ratkaista tämän haasteen toimimalla prosessin kehittämisen dynaamisena reseptikirjana, jonka avulla tutkijat voivat seurata parhaan tuotetuloksen tuottanutta prosessia, yksittäisten parametrien kutakin versiota, laajempaa prosessin määritelmäversiota ja kokeellisen suorituksen tallenteita todisteena parametrin vaikutuksesta.

Liity joukkoomme osa 3 tutkimaan lääkekehitysorganisaatioiden prosessien ja parametrien hallinnan tulevaisuutta ja sitä, miten tarkka prosessien elinkaaren hallinta antaa organisaatioille valmiudet hyödyntää tekoälyä prosessien älykkyyteen.

Lue ensimmäinen blogi sarjassa täällä.

Kirjoittajasta

Unjulie Bhanot, tuotemarkkinointipäällikkö, prosessikehitys ja valmistus, IDBS

Unjulie Bhanot on IDBS:n prosessikehityksen ja valmistuksen tuotemarkkinointipäällikkö. Hänellä on yli 10 vuoden kokemus biolääketieteen tietotekniikan alalta, ja hän on johtanut seuraavien tuotteiden strategiaa ja kehittämistä IDBS:n bioprosessiratkaisut ja oli mukana käynnistämässä IDBS Polar markkinoille.

Viitteet: 

1. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/quality-design
2. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto. (2011). Prosessin validointi: Yleiset periaatteet ja käytännöt. https://www.fda.gov/files/drugs/published/Process-Validation-General-Principles-and-Practices.pdf
3. Ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröintiä koskevien teknisten vaatimusten yhdenmukaistamista käsittelevä kansainvälinen konferenssi. (2008). Farmaseuttinen laatujärjestelmä Q10. https://database.ich.org/sites/default/files/Q10%20Guideline.pdf
4. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/quality-design