提高效率：利用正确的数字工具积累流程知识，简化药物开发流程

作者：Unjulie Bhanot，IDBS 流程开发与制造部产品营销经理

博客 1 之三

在过去的半个世纪里，生物制药行业一直专注于收集数据和增加对治疗产品的了解--从模拟格式过渡到数字格式，并不断扩大实验室信息学工具库。随着时间的推移，这些工具的发展已经超越了传统的纸质玻璃方法，并扩展到库存管理、设备校准或统计分析等领域，但却很少强调流程和参数的记录和管理，而流程和参数正是实现高质量产品的关键因素。

加入我们的三部分系列，了解生物制药行业为何需要将重点转移到参数和工艺数据的采集、管理和利用上，以创造工艺知识并最终优化药物开发和技术转让。

药物开发热潮

从 20 世纪初开始，以阿司匹林的发现为标志，小分子疗法开始兴起。到本世纪中叶，世界见证了一场医药革命。从青霉素和链霉素等抗生素到布洛芬和双氯芬酸等非甾体抗炎药，每年都有新的分子进入市场。

1975 年，一位 开创性报告 详细介绍了产生大量具有特定靶点的单克隆抗体的方法。这一创新为迄今生产的大量治疗和诊断用单克隆抗体铺平了道路。

伴随着这场医药革命，美国食品及药物管理局制定了更加严格的指导方针。沙利度胺丑闻之后，美国食品及药物管理局 1962 年《凯福弗-哈里斯药物修正案 规定药品生产商在销售产品前必须证明其产品的有效性和安全性。这就要求对产品的质量、安全性和有效性进行全面的记录。

为了满足日益增长的实验记录和样本管理需求，同时满足不断提高的监管要求，实验室信息学工具很快应运而生。二十世纪八九十年代 看到介绍 在 1997 年，实验室信息管理系统（LIMS）和基本的电子实验笔记本（ELN）得到了发展。1997 年 美国食品和药物管理局发布《联邦法规汇编》第 21 卷第 11 部分该法规为药品中电子记录和签名的管理和使用制定了标准。这些法规过去是，现在仍然是，使药品制造商能够利用数字解决方案简化研究、开发、制造和验证活动，确保新药安全投放市场的基础。

自 2000 年以来，美国食品和药物管理局已批准了 190 多种生物疗法（包括单克隆抗体、蛋白质和酶）和 600 多种小分子疗法（请参阅 "美国食品和药物管理局"）。 自然-药物发现评论 欲了解更多详情，请点击此处），我们还将继续看到细胞、病毒载体和寡核苷酸疗法的发展。为了满足当今实验室日益增长的生物和技术需求，ELN、LIMS 和其他信息学工具（如实验室执行系统 (LES)）的功能和特性也在不断发展--例如，直接与大型自动化系统和药物分析仪器集成，或管理治疗产品的产品生命周期，但这些系统仍然没有把重点放在培养过程知识上。 目前，全球有近 100 种有效的 ELN 和 20 多种 LIMS。 市场预计这些市场将以 超过 5.5% 和 6.7% 在未来五年中，将分别达到

加速药物开发的数字化成熟度

随着全球竞争日趋激烈，对靶向创新疗法的需求日益增长，缩短开发和技术转让的时间至关重要。患者需要及时获得质量稳定的产品，而药品生产商只有优先考虑数字化和自动化，才能降低风险，确保安全开发。

数字成熟度是衡量一个组织如何有效利用数字技术的标准，它对于在药物开发生命周期内维护产品和工艺知识至关重要，同时还能为数据提供更多背景信息，如支持库存、贡献单位操作和分析方法、设备适用性以及团队和组织之间的材料交接。

为了实现和提高数字化成熟度，药品生产商往往最终会部署一个由不同工具和系统组成的复杂网络，但这不可避免地会造成效率低下、容易出错的数据孤岛。使用陈旧和基本的实验室系统会影响数据完整性，给监管合规带来风险，限制协作能力，阻碍对流程的深入了解。

如果不能掌握工艺知识，企业就可能无法及时了解工艺参数、仪器、耗材和工艺决策对产品的真正影响。尽管现有的信息学工具功能重叠、功能不断扩展，但在进行实验执行和分析的同一软件平台上管理、监控和无缝鉴定参数和工艺的能力仍有待开发。

我们对自己的产品了如指掌，但对生产过程又了解多少呢？

作为一个行业，我们已经非常善于收集数据和增加对产品的了解，而现有的工具使我们能够做到这一点。例如，ELN 使科学家能够以高效、易于记录的格式记录实验数据，取代了传统的纸质实验笔记本。 然而，这些数据往往是以非结构化的格式采集的，因此 ELN 更像是一个数字存储库或符合要求的存储位置，而不能直接利用这些数据的价值。

LIMS 系统提供了一个不同的视角--以样品为主要关注点，对样品在产品生命周期中的整个过程进行细致入微的管理。从登录到处置，LIMS 系统以合规的方式认真跟踪每个步骤，同时还提供仪器校准和库存维护功能。

有时，与这些工具搭配使用的是 LES--作为 ELN 的专门版本，LES 以工作流程为中心，确保执行过程中的程序一致性。

然而，团队要准确确定工艺参数的影响或所选工艺的成功与否，往往需要从各种来源手动收集数据。这是因为工艺或参数细节可能仍然记录在纸质协议或标准操作程序 (SOP) 上，或者仅仅存在于负责特定单元操作的主要科学家的头脑中。跟踪和统计分析单个输入参数如何影响产品产量或结构形成，或了解多个参数如何相互作用以微调整体工艺，可能是一项乏味且容易出错的任务。这通常需要在实验或运行结束后很长时间才能完成，从而导致时间和材料的损失。

必须从外部分析这些数据，然后将其重新整合到执行点，以实施所需的更改，这一过程会带来风险和延误。总之，这对有效利用数据优化流程造成了极大的阻碍，并使流程知识的开发面临挑战。

质量与流程知识并重

在整个产品生命周期中，生物制药企业不断寻求提高产品质量的机会。自 2004 年，国际化学品理事会（ICH）通过了 "按设计保证质量"（QbD）原则目前，QbD 已成为生物制药行业工艺开发的黄金标准。QbD 的核心要素包括评估工艺性能、分析历史数据和实验设计 (DoE) 数据，以及了解工艺和材料对最终产品的影响。这种方法确保将质量融入产品生命周期的每个阶段，重点是确定关键工艺步骤和参数，以建立全面的工艺知识。

在工艺开发阶段，首要目标是确定必须监测和控制的关键工艺参数，以确保交付高质量的产品。这些工艺的选择、控制和更新必须彻底记录在案--如果没有数字工具的帮助，这项工作可能会很繁琐，而且容易出错。

因此，生物制药行业必须采用以流程为中心的数字化解决方案。在当今科学和生物进步飞速发展的世界中，生物制药行业必须有效地捕捉有关工艺的数据，跟踪其在开发过程中的演变，并了解这些数据如何转化为生产数据并对生产产生影响。在接下来的三部分系列博客中，我们将深入探讨工艺参数和质量属性在工艺开发过程中的演变、对技术转让的影响，以及利用人工智能/ML 超越工艺知识和开发工艺智能的潜力。

阅读 下一个博客 系列中的一个。

关于作者

作者：Unjulie Bhanot，IDBS 流程开发与制造部产品营销经理

Unjulie Bhanot 是 IDBS 流程开发与制造部门的产品营销经理。她在生物制药信息学领域拥有超过 10 年的经验，领导了以下产品的战略和开发工作 IDBS 的生物处理解决方案 并在推出 IDBS Polar 市场。

参考资料

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2. S.美国食品和药物管理局。(n.d.).美国食品和药品法的里程碑。取自 https://www.fda.gov/about-fda/fda-history/milestones-us-food-and-drug-law
3. (2022).取自 https://www.nature.com/articles/s41596-021-00645-8
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