IDBSブログ|2019年7月22日

生物製剤の処方における課題

歴史的には、糖尿病治療薬から広域抗生物質まで、低分子医薬品が医療用医薬品市場を席巻し、それが功を奏して製薬業界は花開いた。

生物学的治療薬がこの業界の最前線に登場したのである。さまざまな病気にはさまざまな治療法が必要であり、生物学的製剤はその条件に合致している。このクラスの医薬品に対する需要は増加の一途をたどっており、研究開発の限界を押し広げるプレッシャーが加わっている。

米国のFDAのような規制機関は、かつてないほど多くの医薬品を承認しており、新規分子生物学的製剤(NME)の数は2017年の46からわずか1年後には59に増え、そのうち17が生物学的製剤だった。また、研究がモノクローナル抗体やワクチンから、細胞治療や遺伝子治療、融合タンパク質など、より新しい治療法へと枝分かれしている一方で、モノクローナル抗体は現在の生物学的製剤市場の50%を占め、依然として優勢を保っている。しかし、このように市場が活況を呈していても、特に製剤においては課題が残っている。

生物製剤には製剤上の課題がある

効果的な生物学的製剤を製造し、できるだけ早く患者を治療できるようにするために、企業はしばしば、分子を製造する最も簡単で安価な選択肢を選ぶことになる。しかし、このアプローチは遅れを引き起こし、企業と患者の双方に貴重な時間と費用の負担を強いることになる。このような課題の一つは、製造期間中、製品が安全で安定し、患者に投与されるまでその構造を維持し続けることを保証することである。

生物製剤は開発プロセスのあらゆる段階で脆弱であり、それに応じて製剤化する必要がある。製剤科学者が考慮しなければならない点としては、酸化や攪拌にさらされること、圧力の急激な変化、通常の範囲外の温度は製剤を不安定にする可能性があることなどが挙げられる。

また、製造工程そのものにおいても、製品の凍結や融解が影響を及ぼす可能性があるため、極端な条件から製品を保護する必要がある。生物製剤は一般的に点滴や注射で投与されるため、製剤は投与器具を適切に考慮しなければならない。

不適切な製剤は、特に生物学的製剤が臨床試験に導入される場合、リソースの浪費や異常だらけのデータセットをもたらす可能性がある。生物学的製剤は、体内の適切な場所に、適切なタイミングで、安定した状態で、適切な濃度で届くように製剤化される必要がある。特に生物製剤の開発においては、凝集と分解という2つの主要な問題がある。

患者が安全に使用できる生物学的製剤を作る

製剤化が不十分な生物学的製剤は、特に、タンパク質の凝集物や、送達装置や輸送体からのストッパーやガラスバイアルの破片のような望ましくない物質を含んでいる場合、患者の安全性に影響を及ぼす可能性がある。汚染はどのような医療業界においても問題であるが、生物学的製剤は慢性疾患や重篤な疾患の治療に使用されるため、特に危険である。製品の安定性が損なわれ、保存期間が短くなる可能性がある。実用的な理由から、業界のガイドラインでは、生物学的製剤は、特に高価であったり、需要がそれほど高くなかったりする場合は、少なくとも2年間の保存期間を持つことを推奨している。しかし、製剤に問題があれば、製品は無駄になってしまう。

その構造の性質上、タンパク質は凝集しやすい。では、どうすれば凝集を避けることができるのでしょうか?製品の品質と患者の安全を確保するためには、生物学的製剤におけるタンパク質の凝集の原因とリスクを理解し、それを防止しなければならない。

タンパク質が凝集して患者に投与された場合、薬の効き目が低下したり、不要な免疫反応を引き起こしたり、あるいは患者がアナフィラキシーショックを起こす可能性さえある。がんと闘うときなど、この薬に頼っている患者にとって、これは回復に重大な影響を及ぼし、致命的となる可能性もある。

凝集体はプロセスの後の段階で製剤から取り除くことができるが、そうすると最終製品中の活性分子が希釈される可能性がある。解決策として考えられるのは、生物製剤への使用が承認されている限られたリストの中から賦形剤を導入することである。例えば、Roquette社は、凝集を防止または低減するために、いくつかの製剤にヒドロキシプロピル変性ベタシクロデキストリンを添加している。

安定性を確保するための劣化防止

製剤化の重要な点は、生物学的製剤が使用される前に分解が始まらないようにすることである。ほとんどの生物学的製剤はタンパク質であるため、経口摂取は(まだ)できない。その代わり、注射や点滴をしなければならず、コストがかかる。

製造、包装、輸送の過程で、製品にストレスがかかる可能性がある。環境要因は、保管や輸送中の安定性に大きな影響を与える可能性がある。例えば、製品が最適な温度条件から外れて、より低温の空中を移動する場合、不安定になる可能性があります。また、生物学的製剤が遭遇する可能性のある光や化学物質の変化に耐えられなければ、安定性を失う可能性がある。

これらはすべて、製剤科学者が考えなければならない検討事項であり、過去のプロジェクトや関連プロジェクトで得られた過去のデータをもとに、革新的な技術を駆使して勝てる可能性のある組み合わせを予測し、業界で引っ張りだこの安定した製剤を生み出すのである。患者にとって有効であり、治療を続ける上での安全性を保証するものである。

そこで、ある種の賦形剤を導入することが、処方の良し悪しを決めることになる。今月初め、私たちは ブログ記事 医薬品における賦形剤の役割に特化した。この記事は製薬業界で使用される賦形剤に焦点を当てたものである。生物学的製剤に関して言えば、賦形剤は高いバイオアベイラビリティを確保し、分解を防ぎ、生物学的製剤自体を損傷から守る。

テクノロジーはこれらの課題に真正面から取り組む

というのも、開発プロセスの初期段階で、組織が適切な処方箋を持っていることを確認することは重要である。プロセスの各段階は、正確で統合された大量のデータセット、逸脱にフラグを立てる "right fist time "アプローチ、簡単な検索で利用可能な過去の実験からの情報によって、監視される必要がある。

IDBSのバイオプロセス・ソリューション 科学者のバイオプロセスワークフローをサポートする。 細胞株開発 への処方と 下流工程 そして 分析開発.相互運用可能なワークフローの直感的なライブラリーは、研究者に生物学的在庫を追跡し、管理し、開発プロセスで使用する試薬の問題を強調する方法を提供する。データの変更をモニターする機能により、トレーサビリティが確保され、QAレビューのサイクルが数週間とは言わないまでも、数日短縮される。

これによって テクノロジー関連情報の検索がかつてないほど簡単になりました。研究者は文脈に沿って検索することができ、配合担当者はトレンドを発見し、過去の決定をたどることができる。すべての情報が一つの場所にあるため、データのサイロ化はもう起こらない。これにより、アイデアやデータの共有も容易になり、製剤科学者の障害となりがちな障壁や組織の縦割りを打ち破ることができる。何が効き、どんな組み合わせが効かないのか、どんな製剤が患者にとって最適なのかがすぐにわかるので、必要なときに必要な薬を受け取ることができ、安定した効果的で安全な治療が可能になる。

 

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