Blog IDBS | 22 luglio 2019

Sfide nella formulazione dei biologici

Storicamente, i prodotti farmaceutici a piccole molecole hanno dominato il mercato dei farmaci, dai trattamenti per il diabete agli antibiotici ad ampio spettro, hanno funzionato e l'industria farmaceutica è fiorita.

Tuttavia, al giorno d'oggi, l'aumento della prevalenza di diversi tipi di malattie e disturbi ha portato a uno spostamento dell'interesse scientifico; i farmaci biologici sono saliti alla ribalta di questo settore. Malattie diverse richiedono modalità di trattamento diverse e i biologici fanno al caso nostro. La domanda di questa classe di farmaci è in continuo aumento, con conseguente pressione per spingere i confini della ricerca e dello sviluppo.

Gli enti regolatori come la FDA negli Stati Uniti stanno approvando più farmaci che mai, con un numero di nuove entità molecolari (NME) salito da 46 nel 2017 a 59 solo un anno dopo, di cui 17 biologici. Sebbene la ricerca si sia estesa dagli anticorpi monoclonali e dai vaccini a terapie più innovative, come le terapie cellulari e geniche e le proteine di fusione, gli anticorpi monoclonali continuano a dominare, costituendo il 50% dell'attuale mercato dei biologici. Ma anche con questo boom del mercato, le sfide rimangono, soprattutto per quanto riguarda le formulazioni.

I biologici presentano sfide di formulazione specifiche

La produzione di un farmaco biologico efficace, disponibile per il trattamento di un paziente nel più breve tempo possibile, spesso porta le organizzazioni a scegliere l'opzione più semplice o più economica per produrre una molecola. Ma questo approccio può causare ritardi, che costano tempo e denaro prezioso sia all'azienda che ai pazienti. Una di queste sfide è garantire che il prodotto sia sicuro e stabile durante la produzione e che continui a mantenere la sua struttura fino alla somministrazione al paziente.

I biologici sono vulnerabili in ogni fase del processo di sviluppo e devono essere formulati di conseguenza. I punti che gli scienziati della formulazione devono prendere in considerazione includono l'esposizione all'ossidazione e all'agitazione, così come drastici cambiamenti di pressione, e le temperature al di fuori dei limiti normali possono rendere la formula instabile.

E durante il processo di produzione, il congelamento e lo scongelamento del prodotto possono avere un effetto; il prodotto deve essere protetto da condizioni estreme. Ma non finisce qui: i biologici vengono generalmente somministrati per infusione o iniezione, quindi la formulazione deve tenere conto del dispositivo di somministrazione.

Una formulazione inadeguata può comportare uno spreco di risorse e una serie di dati pieni di anomalie, soprattutto se il farmaco biologico viene introdotto in una sperimentazione clinica. Il farmaco deve essere formulato in modo tale da arrivare nel punto giusto dell'organismo, al momento giusto, in condizioni stabili e alla concentrazione appropriata. Nello specifico dello sviluppo dei biologici, ci sono due problemi principali da tenere d'occhio quando si sviluppa una formulazione: l'aggregazione e la degradazione.

Realizzare un biologico sicuro per il paziente

Un farmaco biologico mal formulato può compromettere la sicurezza del paziente, soprattutto se contiene entità indesiderate come aggregati proteici o pezzi di tappo o fiala di vetro provenienti dal dispositivo o dal veicolo di somministrazione. La contaminazione è un problema in qualsiasi settore medico, ma per i biologici è particolarmente pericolosa, poiché vengono utilizzati per trattare condizioni croniche o malattie gravi. La stabilità del prodotto può essere compromessa, con conseguente riduzione della durata di conservazione. Per ragioni pratiche, le linee guida del settore raccomandano che un farmaco biologico abbia una durata di conservazione di almeno due anni, soprattutto se è costoso o non molto richiesto. Ma se ci sono problemi di formulazione, il prodotto andrà sprecato.

Data la natura della loro struttura, le proteine tendono ad aggregarsi. Quindi, come possiamo evitarlo? Per garantire la qualità del prodotto e la sicurezza del paziente, dobbiamo comprendere le cause e i rischi dell'aggregazione proteica nelle formulazioni biologiche e prevenirla.

Se le proteine si aggregano e il farmaco viene somministrato a un paziente, potrebbe funzionare in modo inefficace, scatenare una risposta immunitaria indesiderata o il paziente potrebbe addirittura andare incontro a uno shock anafilattico. Per un paziente che fa affidamento su questo farmaco, ad esempio quando lotta contro il cancro, questo potrebbe avere un impatto significativo sulla sua guarigione e potrebbe rivelarsi potenzialmente fatale.

Gli aggregati possono essere eliminati dalla formula in una fase successiva del processo, ma ciò potrebbe diluire la molecola attiva nel prodotto finale. Una potenziale soluzione consiste nell'introdurre un eccipiente dall'elenco limitato di quelli approvati per l'uso nei biologici. Ad esempio, Roquette ha aggiunto la betaciclodestrina modificata con idrossipropile a molte delle sue formulazioni per prevenire o ridurre l'aggregazione.

Prevenire il degrado per garantire la stabilità

Un aspetto importante della formulazione è assicurarsi che il farmaco biologico non inizi a degradarsi prima di essere utilizzato. Poiché la maggior parte dei biologici sono proteine, non possono essere assunti per via orale (ancora), perché si degraderebbero. Devono invece essere iniettati o infusi, il che è costoso.

Oltre a mantenere una durata di conservazione accettabile, ci sono altre considerazioni da fare: durante la produzione, l'imballaggio e la spedizione, il prodotto può essere sottoposto a stress. I fattori ambientali possono avere un impatto significativo sulla stabilità durante lo stoccaggio e il trasporto. Ad esempio, se un prodotto viene portato fuori dalle condizioni ottimali di temperatura mentre viaggia in aereo, dove fa molto più freddo, può diventare instabile. Un prodotto biologico può anche perdere la sua stabilità se non è in grado di resistere alle variazioni di luce e alle sostanze chimiche che potrebbe incontrare.

Sono tutte considerazioni che uno scienziato della formulazione deve fare, attingendo ai dati storici di progetti passati e correlati e utilizzando tecnologie innovative per prevedere le combinazioni potenzialmente vincenti per creare una formula stabile così ricercata nel settore. Una formula che funzioni per il paziente, garantendogli la sicurezza del trattamento continuo.

È qui che l'introduzione di alcuni eccipienti può fare la differenza nella formula. All'inizio del mese abbiamo scritto un post sul blog dedicato al ruolo degli eccipienti nei farmaci. L'articolo si è concentrato sugli eccipienti utilizzati nell'industria farmaceutica. Quando si tratta di un biologico, gli eccipienti assicurano un'elevata biodisponibilità, prevengono la degradazione e proteggono il biologico stesso dai danni.

La tecnologia affronta queste sfide con decisione

Assicurarsi che le organizzazioni abbiano una buona formulazione all'inizio del processo di sviluppo è importante, poiché i problemi che si presentano lungo la linea potrebbero innescare cambiamenti significativi, causando costosi ritardi nella pipeline e un'emorragia di risorse. Ogni fase del processo deve essere monitorata, con serie di dati accurati e integrati, un approccio "right fist time" che segnali le deviazioni e le informazioni provenienti da esperimenti passati disponibili con una semplice ricerca.

La soluzione per i bioprocessi di IDBS supporta gli scienziati nei loro flussi di lavoro di bioprocesso, per tutta la durata del processo. sviluppo di linee cellulari e formulazioni per lavorazione a valle e sviluppo analitico. L'intuitiva libreria di flussi di lavoro interoperabili offre ai ricercatori un modo per tenere traccia del loro inventario biologico, oltre che per gestirlo ed evidenziare eventuali problemi con i reagenti da utilizzare nel processo di sviluppo. La possibilità di monitorare le modifiche ai dati garantisce la tracciabilità e accorcia il ciclo di revisione QA di giorni, se non di settimane.

Con questo tecnologiaLa ricerca di informazioni rilevanti non è mai stata così facile. I ricercatori possono effettuare ricerche contestualizzate, consentendo ai formulatori di individuare le tendenze e di risalire alle decisioni passate. Con tutte le informazioni in un'unica posizione, non ci sono più silos di dati. Questo rende anche la condivisione di idee e dati un gioco da ragazzi, abbattendo le barriere e i silos organizzativi spesso indicati come un ostacolo per gli scienziati della formulazione. Si può vedere rapidamente cosa funziona e quali combinazioni non funzionano, qual è la formulazione migliore per un paziente, in modo che possa ricevere il farmaco quando ne ha bisogno - un trattamento stabile, efficace e sicuro.

 

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