Blog IDBS | 24 giugno 2019

Il campo minato dell'approvazione: perché i farmaci bioterapici falliscono

L'introduzione di un prodotto sul mercato è sempre stata una sfida. Scoprire qualcosa di nuovo è solo l'inizio.

Dopo di che, c'è il problema di assicurarsi i finanziamenti per dare vita all'idea: la ricerca, i processi di produzione e l'invio ai clienti. Il raggiungimento di questi traguardi merita di essere festeggiato, soprattutto se il prodotto ottiene il timbro di approvazione da parte delle autorità di regolamentazione.

Nell'ultimo post del blog, abbiamo esplorato i biologici e i biosimilari con il potenziale per diventare grandi successi. Abbiamo anche parlato delle differenze normative tra Stati Uniti e Unione Europea. In questo numero analizzeremo i motivi dell'enorme divario nelle approvazioni geografiche dei biofarmaci e alcune delle difficoltà incontrate a livello normativo.

Ottenere l'approvazione normativa è difficile, ma fondamentale

I farmaci portano il difficile viaggio dalla concezione alla distribuzione del prodotto a un livello superiore. E giustamente, considerando la gravità delle conseguenze se qualcosa va storto: la vita dei pazienti è a rischio. Dimostrare la sicurezza e l'efficacia è importante, altrimenti gli stessi farmaci prodotti per aiutare la salute dei pazienti potrebbero finire per danneggiarli. Ecco perché non deve sorprendere che gli enti regolatori che supervisionano il ciclo di vita dei farmaci siano così severi.

Nel 2006, l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha approvato il primo biosimilare e da allora ha dato la sua approvazione a 58 biosimilari da commercializzare nell'UE. Gli Stati Uniti, invece, sono molto indietro: la FDA ne ha approvati solo 18, di cui solo sette sono disponibili al pubblico. È possibile che gli Stati Uniti stiano aspettando di vedere come si comporteranno i farmaci nel mercato dell'UE e di basarsi sui dati disponibili?

La fiducia e l'affidabilità del pubblico fanno molta strada

Nel corso degli anni, molti trattamenti sono stati aggiunti agli scaffali delle farmacie, ma quasi il doppio non ha mai superato la fase di regolamentazione - cancellati o ritardati per una ragione o l'altra.

Sebbene i biosimilari e i farmaci generici vengano spesso messi sullo stesso piano, esiste una differenza sostanziale (oltre alla composizione chimica e biologica), ovvero la percezione del pubblico. I farmaci generici sono sul mercato da molti anni e hanno guadagnato la fiducia dei pazienti. Esistono decenni di studi a sostegno dei farmaci generici, mentre per i biosimilari sono disponibili solo pochi anni.

L'asticella è stata posta ancora più in alto dai produttori di biologici che diffondere informazioni fuorvianti per aumentare la concorrenza e seminare dubbi nella mente degli stakeholder sull'efficacia e la sicurezza dei biosimilari. Per dimostrare che i biosimilari sono sicuri per il trattamento dei pazienti, le autorità di regolamentazione hanno stabilito ulteriori linee guida e regole da rispettare.

Il processo normativo in azione

Prendiamo ad esempio l'Ogivri di Mylan, un trattamento per il cancro al seno e alla gastrite, per illustrare le complessità del processo normativo relativo ai farmaci.. Il farmaco è stato sviluppato come biosimilare, sul modello del farmaco biologico commercializzato nell'UE come Herceptin. I due farmaci contengono cioè lo stesso principio attivo, il trastuzumab.

Nel 2017, Ogivri era pronto a unirsi al crescente elenco di biosimilari presenti sul mercato. Mylan ha presentato i risultati di diversi studi sulla qualità, l'efficacia e la sicurezza del farmaco. I primi due studi hanno coinvolto volontari sani per verificare se Ogivri produce la stessa quantità di principio attivo di Herceptin. Questo dimostrerebbe che il farmaco ha lo stesso effetto del medicinale di riferimento, un punto chiave per il controllo normativo.

Il terzo studio ha misurato il numero di pazienti con carcinoma mammario con sovraespressione di HER2 che hanno risposto al trattamento combinato di Ogivri e taxano, anche in questo caso rispetto a una combinazione simile del farmaco modello.

Il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha esaminato la documentazione e ha stilato un elenco di domande su Ogivri. Ma Mylan non è stata in grado di rispondere a tutte le domande poste e, verso la metà dell'anno, ha ritirato la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio. Perché?

Il CHMP ha esaminato i dati e i documenti relativi al prodotto e ha concluso che non vi erano prove sufficienti per sostenere la richiesta di Ogivri. Il problema principale era che Mylan non disponeva di un certificato valido del produttore che attestasse la conformità del prodotto ai requisiti delle buone pratiche di fabbricazione (GMP).

Indipendentemente dal fatto che la produzione di Ogivri rispettasse o meno le GMP, Mylan non è stata in grado di ottenere il certificato dal produttore del prodotto in tempo utile per la scadenza della domanda. Il farmaco potrebbe non aver ottenuto l'approvazione in quel momento, ma gli studi clinici in corso non ne hanno risentito. Il farmaco è stato poi autorizzato alla fine del 2018, seguito a ruota dal biosimilare dello stesso tipo di Prestige BioPharma, Tuzune.

Le organizzazioni biofarmaceutiche hanno pari responsabilità

Gli studi e i farmaci non sono gli unici a inciampare: a volte, l'intero impianto può crollare per motivi normativi. Aurobindo Pharma, un'azienda indiana di farmaci generici, ne è un esempio lampante. L'azienda ha rivelato un fallimento dopo l'altro, mettendo in discussione la qualità dei farmaci prodotti.

In una serie di visite in loco, l'FDA ha arrestato il team di controllo della qualità per aver permesso che i suoi farmaci venissero influenzati da "condizioni discutibili". L'agenzia ha trovato rapporti sui dati scritti in quaderni sciolti e rapporti sulle operazioni sterili non firmati. In alcuni casi, i dati erano mancanti o incompleti, con conseguenti problemi di integrità dei dati e indagini irrisolte sulle discrepanze.

E c'era di più! Il rapporto prosegue descrivendo computer non protetti, protocolli di pulizia ignorati e condizioni antigieniche nel laboratorio. In passato, l'azienda ha dovuto richiamare i farmaci a causa di sospette impurità cancerogene trovate nel losartan o nel valsartan.

Leggendo questo articolo si potrebbe avere l'impressione che la quantità di farmaci approvati sia minima. In realtà, i farmaci approvati sono più numerosi che mai. Nel 2018 la FDA ha dato il via libera a un numero maggiore di approvazioni di nuovi farmaci rispetto agli anni precedenti: un record di 21 nuovi biologici e 7 biosimilari! Il panorama normativo può essere complesso, ma significa che i pazienti possono essere certi che i farmaci sono trattamenti sicuri.

 

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