IDBS Blog | 22 juillet 2019

Les défis de la formulation des produits biologiques

Historiquement, les produits pharmaceutiques à petites molécules ont dominé le marché des médicaments, qu'il s'agisse de traitements contre le diabète ou d'antibiotiques à large spectre, ils ont fonctionné et l'industrie pharmaceutique a prospéré.

Cependant, à l'heure actuelle, la prévalence de différents types de maladies et d'affections ne cesse d'augmenter, ce qui a entraîné un changement d'intérêt scientifique ; les thérapies biologiques sont devenues le fer de lance de ce secteur d'activité. Des maladies différentes requièrent des modes de traitement différents, et les produits biologiques répondent à cette demande. La demande pour cette classe de médicaments continue d'augmenter, ce qui pousse à repousser les limites de la recherche et du développement.

Les organismes de réglementation tels que la FDA aux États-Unis approuvent plus de médicaments que jamais auparavant, le nombre de nouvelles entités moléculaires (NEM) passant de 46 en 2017 à 59 juste un an plus tard, dont 17 étaient des produits biologiques. Et si la recherche s'est diversifiée, passant des anticorps monoclonaux et des vaccins à des thérapies plus novatrices telles que les thérapies cellulaires et géniques et les protéines de fusion, les anticorps monoclonaux continuent de dominer, représentant 50% du marché actuel des produits biologiques. Mais même avec ce boom du marché, des défis subsistent, notamment en matière de formulations.

Les produits biologiques posent leurs propres problèmes de formulation

La production d'un produit biologique efficace, disponible pour traiter un patient le plus rapidement possible, amène souvent les entreprises à choisir l'option la plus facile ou la moins chère pour produire une molécule. Mais cette approche peut entraîner des retards, qui coûtent à l'entreprise et aux patients un temps et un argent précieux. L'un de ces défis consiste à s'assurer que le produit est sûr et stable tout au long de la production et qu'il continue à conserver sa structure jusqu'à ce qu'il soit administré à un patient.

Les produits biologiques sont vulnérables à chaque étape du processus de développement et doivent être formulés en conséquence. Les scientifiques chargés de la formulation doivent notamment tenir compte de l'exposition à l'oxydation et à l'agitation, ainsi que des changements radicaux de pression, et les températures en dehors des limites normales peuvent rendre la formule instable.

Et pendant le processus de production lui-même, la congélation et la décongélation du produit peuvent avoir un effet ; le produit doit être protégé contre les conditions extrêmes. Mais ce n'est pas tout : les produits biologiques sont généralement administrés par perfusion ou par injection, de sorte que la formulation doit être adaptée au dispositif d'administration.

Une mauvaise formulation peut entraîner un gaspillage de ressources et des ensembles de données truffés d'anomalies, en particulier si le produit biologique est introduit dans un essai clinique. Le produit doit être formulé de telle sorte qu'il arrive au bon endroit dans l'organisme, au bon moment, dans un état stable et à la concentration appropriée. Dans le cadre du développement de produits biologiques, il existe deux problèmes principaux à prendre en compte lors de la mise au point d'une formulation : l'agrégation et la dégradation.

Fabriquer un produit biologique sûr pour les patients

Un produit biologique mal formulé peut affecter la sécurité des patients, en particulier s'il contient des entités indésirables telles que des agrégats de protéines ou des morceaux d'un bouchon ou d'un flacon en verre provenant du dispositif ou du véhicule d'administration. La contamination est un problème dans toute industrie médicale, mais elle est particulièrement dangereuse pour les produits biologiques, qui sont utilisés pour traiter des affections chroniques ou des maladies graves. La stabilité du produit peut être affectée, ce qui peut entraîner une réduction de la durée de conservation. Pour des raisons pratiques, les lignes directrices de l'industrie recommandent qu'un produit biologique ait une durée de conservation d'au moins deux ans, en particulier s'il est cher ou s'il n'est pas très demandé. Mais s'il y a des problèmes de formulation, le produit sera gaspillé.

Compte tenu de la nature de leur structure, les protéines ont tendance à s'agréger. Alors, comment l'éviter ? Pour garantir la qualité des produits et la sécurité des patients, nous devons comprendre les causes et les risques de l'agrégation des protéines dans les formulations biologiques et les prévenir.

Si les protéines s'agrègent et que le médicament est administré à un patient, il risque d'être inefficace, de déclencher une réaction immunitaire indésirable ou même de provoquer un choc anaphylactique. Pour un patient dépendant de ce médicament, par exemple dans le cadre d'un combat contre le cancer, cela pourrait avoir un impact significatif sur son rétablissement, voire s'avérer fatal.

Les agrégats peuvent être retirés de la formule à un stade ultérieur du processus, mais cela pourrait diluer la molécule active dans le produit final. Une solution potentielle consiste à introduire un excipient figurant sur la liste limitée de ceux dont l'utilisation est approuvée pour les produits biologiques. Par exemple, Roquette a ajouté de la bétacyclodextrine modifiée par hydroxypropylation à plusieurs de ses formulations afin de prévenir ou de réduire l'agrégation.

Prévenir la dégradation pour assurer la stabilité

Un aspect important de la formulation est de s'assurer que le produit biologique ne commence pas à se dégrader avant d'être utilisé. La plupart des produits biologiques étant des protéines, ils ne peuvent pas (encore) être pris par voie orale, car ils se dégraderaient. Ils doivent donc être injectés ou perfusés, ce qui est coûteux.

Outre le maintien d'une durée de conservation acceptable, d'autres considérations entrent en ligne de compte : lors de la fabrication, de l'emballage et de l'expédition, le produit peut être soumis à des contraintes. Les facteurs environnementaux peuvent avoir un impact significatif sur la stabilité pendant le stockage et le transport. Par exemple, si un produit est sorti des conditions optimales de température alors qu'il voyage dans l'air, où il fait beaucoup plus froid, il peut devenir instable. Un produit biologique peut également perdre sa stabilité s'il n'est pas capable de résister aux variations de lumière et aux produits chimiques qu'il peut rencontrer.

Ce sont autant de considérations auxquelles un scientifique chargé de la formulation doit réfléchir, en s'appuyant sur les données historiques de projets antérieurs et connexes et en utilisant une technologie innovante pour prédire les combinaisons potentiellement gagnantes afin de créer une formule stable, si recherchée dans l'industrie. Une formule qui fonctionne pour le patient, garantissant sa sécurité dans la poursuite du traitement.

C'est là que l'introduction de certains excipients peut faire ou défaire la formule. Au début du mois, nous avons rédigé un article de blog consacré au rôle des excipients dans les médicaments. L'article se concentre sur les excipients utilisés dans l'industrie pharmaceutique. Lorsqu'il s'agit d'un produit biologique, les excipients assurent une biodisponibilité élevée, empêchent la dégradation et protègent le produit biologique lui-même contre les dommages.

La technologie s'attaque de front à ces défis

Il est important de s'assurer que les organisations disposent d'une bonne formulation dès le début du processus de développement, car des problèmes en cours de route pourraient entraîner des changements significatifs, provoquant des retards coûteux dans le pipeline et une ponction sur les ressources. Chaque étape du processus doit être surveillée, avec des quantités de données précises et intégrées, une approche "right fist time" qui signale les déviations, et des informations sur les expériences passées disponibles par une simple recherche.

La solution d'IDBS pour les bioprocédés soutient les scientifiques dans leurs flux de travail en bioprocédés, tout au long de la vie de l'entreprise. développement de lignées cellulaires et des formulations pour traitement en aval et développement analytique. La bibliothèque intuitive de flux de travail interopérables offre aux chercheurs un moyen de suivre leur inventaire biologique, de le gérer et de mettre en évidence tout problème lié aux réactifs à utiliser dans le processus de développement. La possibilité de suivre les modifications apportées aux données garantit la traçabilité et raccourcit le cycle d'examen de l'assurance qualité de quelques jours, voire de quelques semaines.

Avec cette technologieLa recherche d'informations pertinentes n'a jamais été aussi facile. Les chercheurs peuvent effectuer des recherches contextuelles, ce qui permet aux formulateurs de repérer les tendances et de retracer les décisions antérieures. Toutes les informations étant regroupées en un seul endroit, il n'y a plus de silos de données. Cela facilite également le partage des idées et des données, éliminant les barrières et les silos organisationnels souvent considérés comme un obstacle pour les scientifiques de la formulation. On peut rapidement voir ce qui fonctionne et quelles combinaisons ne fonctionnent pas, quelle formulation est la meilleure pour un patient afin qu'il puisse recevoir son médicament quand il en a besoin - un traitement stable, efficace et sûr.

 

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