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IDBS Blog | 13 mars 2019

Directive BMV 2018 de la FDA : Principales mises à jour, implications et comment la technologie peut aider

En 2001, la FDA a publié la première version de la directive sur la validation des méthodes bioanalytiques (BMV) à l'intention de l'industrie de la bioanalyse.

Au cours des 17 années suivantes, la FDA a publié un autre projet de document, suivi d'une version finale en 2018, sur la base des suggestions des laboratoires scientifiques.

Les scientifiques ont été encouragés à suivre toutes les versions du document, mais "il n'y a pas de substitut à la bonne science". Dès le début de la version finalisée de 2018, les attentes en matière de respect des sept éléments essentiels de la validation des méthodes bioanalytiques - sélectivité, sensibilité, exactitude, précision, reproductibilité, limite de quantification et stabilité - sont énoncées avec leurs définitions et leur importance.

Un rapide coup d'œil révèle les principaux changements et la manière dont ils affectent les chercheurs en bioanalyse.

Développement de méthodes - une plus grande importance

Vers le début du document, il y a des mises à jour concernant le développement de méthodes bioanalytiques - "Des contrôles de qualité fraîchement préparés sont recommandés pour les analyses de précision et d'exactitude pendant le développement de la méthode, car les données de stabilité ne sont généralement pas disponibles à ce moment-là".

La réalisation quotidienne de nouveaux contrôles de qualité entraîne un travail de préparation supplémentaire pour les scientifiques chargés de la validation des méthodes. S'il s'agit d'une bonne pratique, elle est également chronophage et laborieuse. La conformité sur ce point pourrait potentiellement éviter la création d'un formulaire 483 à l'avenir, lorsqu'une inspection de la FDA soulève des préoccupations concernant les opérations et pénalise le laboratoire.

Le volet technologique ?

La technologie pourrait contribuer à faire respecter cette nouvelle directive en alertant les utilisateurs, en temps réel, de l'expiration d'un CQ dans leur expérience. Ainsi, un nouveau CQ serait effectué le jour même et le bioanalyste pourrait poursuivre son travail en documentant son expérience de manière appropriée.

Normes internes - exigences en matière de contrôle de la variabilité

Dans le cas des essais chromatographiques, la réponse de l'étalon interne a un impact significatif sur les résultats puisqu'elle est utilisée pour normaliser les surfaces intégrées des pics chromatographiques dans le cadre de l'analyse des données. "Pour les CC (essais chromatographiques), la réponse de l'étalon interne doit être surveillée afin de détecter toute variabilité. Un mode opératoire normalisé doit être mis au point a priori pour traiter les problèmes liés à la variabilité de l'IS.

L'élaboration d'un POS officiel est laborieuse et demande beaucoup de travail et de réflexion. Ajoutez à cela l'obligation d'être examiné par plusieurs parties approbatrices, qui décident quels éléments sont essentiels, et vous obtenez un délai considérablement allongé.

Le tracé d'un graphique d'étalon interne (ISTD) peut poser un autre problème : si un étalon interne est utilisé, il est possible de l'utiliser comme étalon interne. LIMS ne peut pas effectuer ce tracé, il peut être nécessaire d'utiliser un logiciel externe tel qu'Excel pour calculer les statistiques nécessaires et signaler tout seuil aberrant. Certes, Excel peut traiter les données, mais cette solution laisse une grande place à l'erreur humaine. En outre, toutes les formules doivent être examinées et verrouillées pour garantir l'intégrité des données.

Le volet technologique ?

Les logiciels dotés d'une technologie avancée de feuilles de calcul peuvent soumettre des séries individuelles à l'évaluation de l'ISTD et mettre en évidence toutes les valeurs aberrantes qui dépassent le seuil supérieur ou inférieur de l'examen. La comparaison de la réponse de l'ISTD entre les cycles pour en vérifier la précision - qu'il s'agisse d'un cycle de validation original ou d'un cycle d'analyse d'échantillon réussi de la veille - permet de déterminer si la solution de l'ISTD est stable. Si des changements dans le spectromètre de masse ont pu affecter le dosage ou si l'extraction a posé des problèmes, la comparaison entre les séries le montrera clairement.

Documentation et rapports

Les mises à jour concernant les rapports sont mentionnées plus loin dans les lignes directrices :

"Tableau des résultats de la concentration du calibrateur et de la fonction de réponse de toutes les séries (réussite et échec) avec exactitude et précision" et "Tableau des résultats du contrôle de qualité de toutes les séries (réussite et échec) avec exactitude et précision des échantillons de contrôle de qualité et exactitude et précision entre les séries pour les séries réussies".

Pour suivre cette suggestion avec un LIMS traditionnel, toutes les séries de l'étude devraient être inacceptées afin que tout calibrateur défaillant qui a été désactivé de la courbe puisse être réactivé pour obtenir le tableau de données complet. Cela affecte également les résultats des échantillons et des contrôles qualité. Pour les CQ, il faudra peut-être utiliser Excel pour calculer les statistiques intra- et inter-exercices, avec et sans les CQ défaillants, afin de répondre à cette nouvelle directive.

À ce stade du processus, les données ont déjà fait l'objet d'un examen scientifique et d'une révision des procédures opératoires normalisées, de sorte que les gestionnaires de projet et les rédacteurs de rapports doivent faire preuve de prudence. La réactivation des calibrateurs défaillants peut modifier l'analyse des données - il faut veiller à réactiver les bons calibrateurs pour ne pas fausser les données.

Le volet technologique ?

Grâce à un système électronique sophistiqué de gestion des données, des tableaux en double pour les calibrateurs et les CQ peuvent être générés simultanément, ce qui permet de gagner du temps et de réduire le risque de modification des données.

D'autres recommandations de rapport suivent - "Tableau des séries réinjectées avec les résultats des séries originales et réinjectées et la ou les raison(s) de la réinjection". Si un élément extérieur a affecté la série, celle-ci peut être réinjectée. Toutefois, les résultats de la série originale et de la série réinjectée doivent être juxtaposés et examinés minutieusement afin de s'assurer que les données sont exactes avant de générer des rapports.

L'utilisation d'un LIMS acceptant à la fois les résultats originaux et les résultats réinjectés entraînera une certaine confusion lorsqu'il s'agira de rapporter le résultat correct. Les chefs de projet/rédacteurs de rapports doivent suivre une séquence d'événements pour s'assurer qu'ils déposent les données appropriées. Ce processus peut prendre beaucoup de temps et doit être revu pour confirmer que les données correctes figurent dans le rapport final.

Grâce à une technologie avancée en matière de feuilles de calcul, telle que Le E-WorkBook de l'IDBS et l'étalement de l'avancet, les valeurs d'exécution originales et réinjectées peuvent être mises en évidence de manière à ce qu'elles soient rapportées sous le type d'exécution correct. Cela élimine tout transfert manuel de données pour se conformer aux normes des lignes directrices.

Modifications en fonction des scientifiques

Certaines mises à jour des lignes directrices ont été améliorées - "Le promoteur doit préparer les étalons et les CQ à partir de solutions mères distinctes. Toutefois, si le promoteur peut démontrer la précision et l'exactitude lors d'un cycle de validation en utilisant des étalons et des CQ préparés à partir de solutions mères distinctes, il peut alors utiliser des étalons et des CQ préparés à partir de la même solution mère lors des cycles suivants".

Dans le passé, une solution de base différente était nécessaire pour préparer les normes d'étalonnage et les CQ, en particulier pour les études sur les petites molécules. Si elles sont comparables dans la limite de 5%, elles peuvent être utilisées pour préparer les échantillons connus. Avec cette nouvelle ligne directrice, après avoir prouvé que deux stocks distincts sont comparables lors d'un cycle de P&A, un seul stock peut être utilisé pour préparer les échantillons connus, ce qui permet de gagner du temps et d'économiser des réactifs coûteux. Cela permettra également d'obtenir de meilleurs résultats en termes de précision et d'exactitude lors des essais suivants, et donc de produire une meilleure méthode.

Le volet technologique ?

Lorsque les capacités technologiques actuelles sont inadéquates, des logiciels innovants peuvent être utilisés pour répondre à ces changements. Grâce à la flexibilité et à la reconfiguration minimale qu'offre l'utilisation des E-WorkBook et le tableur AdvanceGrâce à ce système, les chercheurs en bioanalyse peuvent rapidement répondre aux nouvelles normes d'orientation pour rester en conformité sans avoir à se soucier de quoi que ce soit - aujourd'hui et dans le cadre de tout défi futur soulevé par le BMV.

Vous pouvez consulter l'intégralité des directives 2018 du BMV. ici.

Si vous souhaitez en savoir plus sur la façon dont la technologie peut transformer vos opérations de bioanalyse, puis cliquez ici.

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