Blog del IDBS | 22 de julio de 2019

Retos en la formulación de productos biológicos

Históricamente, los productos farmacéuticos de moléculas pequeñas dominaban el mercado de los medicamentos, desde los tratamientos para la diabetes hasta los antibióticos de amplio espectro, funcionaban y la industria farmacéutica florecía.

Sin embargo, en la actualidad, la prevalencia de distintos tipos de enfermedades y dolencias sigue aumentando, lo que ha provocado un cambio en el interés científico; la terapéutica biológica ha pasado a primer plano en esta industria. Cada enfermedad requiere un tratamiento distinto, y los productos biológicos se ajustan a él. La demanda de esta clase de medicamentos sigue aumentando, lo que añade presión para superar los límites de la investigación y el desarrollo.

Los organismos reguladores, como la FDA en Estados Unidos, están aprobando más fármacos que nunca: el número de nuevas entidades moleculares (NME) pasó de 46 en 2017 a 59 solo un año después, de los cuales 17 eran biológicos. Y aunque la investigación se ha ramificado desde los anticuerpos monoclonales y las vacunas a terapias más novedosas como las terapias celulares y génicas y las proteínas de fusión, los anticuerpos monoclonales siguen dominando, constituyendo el 50% del mercado actual de biológicos. Pero incluso con este auge del mercado, sigue habiendo retos, sobre todo en las formulaciones.

Los productos biológicos plantean sus propios retos de formulación

Producir un producto biológico eficaz, disponible para tratar a un paciente lo antes posible, suele llevar a las organizaciones a optar por la opción más fácil o barata de producir una molécula. Pero este planteamiento puede provocar retrasos que cuesten tanto a la empresa como a los pacientes un tiempo y un dinero preciosos. Uno de esos retos es garantizar que el producto sea seguro y estable durante toda la producción y que siga conservando su estructura hasta que se administre a un paciente.

Los productos biológicos son vulnerables en todas las fases del proceso de desarrollo, y deben formularse en consecuencia. Los científicos deben tener en cuenta la exposición a la oxidación y la agitación, así como los cambios drásticos de presión, y las temperaturas fuera de los límites normales pueden hacer que la fórmula sea inestable.

Y durante el propio proceso de producción, la congelación y descongelación del producto pueden tener efectos; hay que protegerlo de condiciones extremas. Pero esto no es todo: los productos biológicos suelen administrarse por infusión o inyección, por lo que la formulación debe tener en cuenta el dispositivo de administración.

Una formulación deficiente puede dar lugar a un despilfarro de recursos y a conjuntos de datos plagados de anomalías, sobre todo si el producto biológico se introduce en un ensayo clínico. Debe formularse de forma que llegue al lugar correcto del organismo, en el momento adecuado, en condiciones estables y con la concentración apropiada. En el desarrollo de productos biológicos en concreto, hay que tener en cuenta dos aspectos principales a la hora de desarrollar una formulación: la agregación y la degradación.

Fabricar un producto biológico seguro para el paciente

Un medicamento biológico mal formulado puede afectar a la seguridad del paciente, sobre todo si contiene entidades indeseables como agregados de proteínas o trozos de tapón o vial de vidrio del dispositivo o vehículo de administración. La contaminación es un problema en cualquier industria médica, pero en el caso de los productos biológicos es especialmente peligrosa, ya que se utilizan para tratar afecciones crónicas o enfermedades graves. La estabilidad del producto puede verse afectada, lo que puede acortar su vida útil. Por razones prácticas, las directrices de la industria recomiendan que un producto biológico se conserve al menos dos años, sobre todo si es caro o no tiene mucha demanda. Pero si hay problemas de formulación, el producto se echará a perder.

Dada la naturaleza de su estructura, las proteínas tienden a agregarse. Entonces, ¿cómo podemos evitarlo? Para garantizar la calidad del producto y la seguridad del paciente, debemos comprender las causas y los riesgos de la agregación de proteínas en las formulaciones biológicas y prevenirla.

Si las proteínas se agregan y el medicamento se administra a un paciente, podría ser ineficaz, desencadenar una respuesta inmunitaria no deseada o incluso provocar un choque anafiláctico. Para un paciente que dependa de este medicamento, por ejemplo en la lucha contra el cáncer, esto podría tener un impacto significativo en su recuperación, y podría resultar fatal.

Los agregados pueden eliminarse de la fórmula en una fase posterior del proceso, pero esto podría diluir la molécula activa en el producto final. Una posible solución consiste en introducir un excipiente de la limitada lista de los aprobados para su uso en biológicos. Por ejemplo, Roquette añadió betaciclodextrina modificada con hidroxipropilo a varias de sus fórmulas para prevenir o reducir la agregación.

Prevención de la degradación para garantizar la estabilidad

Un aspecto importante de la formulación es asegurarse de que el medicamento biológico no empiece a degradarse antes de su uso. Como la mayoría de los biológicos son proteínas, no pueden tomarse por vía oral (todavía), ya que se degradarían. En su lugar, deben inyectarse o infundirse, lo que resulta costoso.

Además de mantener una vida útil aceptable, hay otras consideraciones: durante la fabricación, el envasado y el transporte, el producto puede verse sometido a tensiones. Los factores ambientales pueden influir mucho en la estabilidad durante el almacenamiento y el transporte. Por ejemplo, si un producto se saca de las condiciones óptimas de temperatura mientras viaja en el aire, donde hace mucho más frío, puede volverse inestable. Un producto biológico también puede perder su estabilidad si es incapaz de soportar las variaciones de luz y las sustancias químicas que pueda encontrar.

Todas estas son consideraciones en las que debe pensar un científico de la formulación, basándose en datos históricos de proyectos pasados y relacionados y utilizando tecnología innovadora para predecir combinaciones potencialmente ganadoras para crear una fórmula estable tan buscada en la industria. Una que funcione para el paciente, garantizando su seguridad en el tratamiento continuado.

Aquí es donde la introducción de determinados excipientes puede marcar el éxito o el fracaso de la fórmula. A principios de este mes, escribimos un entrada del blog dedicado al papel de los excipientes en los medicamentos. El artículo se centraba en los excipientes utilizados en la industria farmacéutica. Cuando se trata de un biológico, los excipientes garantizan una elevada biodisponibilidad, evitan la degradación y protegen al propio biológico de posibles daños.

La tecnología hace frente a estos retos

Es importante que las organizaciones dispongan de una buena formulación en las primeras fases del proceso de desarrollo, ya que los problemas que surjan más adelante pueden provocar cambios importantes, retrasos costosos y una merma de recursos. Cada etapa del proceso debe ser supervisada, con multitud de conjuntos de datos precisos e integrados, un enfoque "right fist time" que señale las desviaciones y la información de experimentos anteriores disponible con una simple búsqueda.

Solución de bioprocesos de IDBS apoya a los científicos en sus flujos de trabajo de bioprocesos, a lo largo de desarrollo de líneas celulares y formulaciones para tratamiento posterior y desarrollo analítico. La intuitiva biblioteca de flujos de trabajo interoperables ofrece a los investigadores una forma de realizar un seguimiento de su inventario biológico, así como de gestionarlo y poner de relieve cualquier problema con los reactivos que se vayan a utilizar en el proceso de desarrollo. La posibilidad de controlar los cambios en los datos garantiza la trazabilidad y acorta el ciclo de revisión del control de calidad en días, si no semanas.

Con este tecnologíaLa búsqueda de información relevante nunca ha sido tan fácil. Los investigadores pueden buscar con contexto, lo que permite a los formuladores detectar tendencias y rastrear decisiones pasadas. Con toda la información en un único lugar, se acabaron los silos de datos. Esto también hace que compartir ideas y datos sea pan comido, derribando barreras y silos organizativos que a menudo se consideran un obstáculo para los científicos de la formulación. Se puede ver rápidamente qué funciona y qué combinaciones no, qué formulación es la mejor para un paciente, de modo que pueda recibir su medicación cuando la necesite: un tratamiento estable, eficaz y seguro.

 

Descubra cómo la Solución de bioprocesos puede ayudarle a obtener lo mejor de sus datos para que pueda crear formulaciones adecuadas. Nuestro equipo de expertos es aquí para ayudar.

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