Ξεκλειδώστε την αποδοτικότητα: Αξιοποιήστε το σωστό ψηφιακό εργαλείο για την ανάπτυξη γνώσεων σχετικά με τις διαδικασίες και τον εξορθολογισμό της ανάπτυξης φαρμάκων.

Από την Unjulie Bhanot, Product Marketing Manager, Process Development & Manufacturing, IDBS

Ιστολόγιο 1 από 3

Τον τελευταίο μισό αιώνα, η βιομηχανία βιοφαρμάκων έχει επικεντρωθεί στη συλλογή δεδομένων και στην αύξηση της γνώσης σχετικά με τα θεραπευτικά προϊόντα της - μεταβαίνοντας από αναλογικές σε ψηφιακές μορφές και επεκτείνοντας τη βιβλιοθήκη εργαστηριακών εργαλείων πληροφορικής. Με την πάροδο του χρόνου, τα εργαλεία αυτά αναπτύχθηκαν ώστε να υπερβαίνουν τις παραδοσιακές προσεγγίσεις χαρτί-σε-γυαλί και να επεκτείνονται σε τομείς όπως η διαχείριση αποθεμάτων, η βαθμονόμηση εξοπλισμού ή οι στατιστικές αναλύσεις - αλλά με μικρή έμφαση στην τεκμηρίωση και τη διαχείριση των διαδικασιών και των παραμέτρων - των παραγόντων που είναι υπεύθυνοι για την επίτευξη ενός προϊόντος υψηλής ποιότητας.

Ελάτε μαζί μας σε αυτή τη σειρά τριών τμημάτων, καθώς αποκαλύπτουμε γιατί η βιομηχανία βιοφαρμάκων πρέπει να μετατοπίσει την εστίασή της στη σύλληψη, διαχείριση και αξιοποίηση δεδομένων παραμέτρων και διεργασιών για τη δημιουργία γνώσης διεργασιών και τελικά τη βελτιστοποίηση της ανάπτυξης φαρμάκων και της μεταφοράς τεχνολογίας.

Η έκρηξη της ανάπτυξης φαρμάκων

Από το γύρισμα του 20ού αιώνα, παρατηρήθηκε μια αύξηση στην ανακάλυψη θεραπευτικών ουσιών μικρών μορίων, η οποία σηματοδοτήθηκε από την ανακάλυψη της ασπιρίνης. Και από τα μέσα του αιώνα, ο κόσμος γινόταν μάρτυρας μιας φαρμακευτικής επανάστασης. Από αντιβιοτικά όπως η πενικιλλίνη και η στρεπτομυκίνη μέχρι μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα όπως η ιβουπροφαίνη και η δικλοφενάκη, κάθε χρόνο έφερνε νέα μόρια στην αγορά.

Το 1975, μια πρωτοποριακή έκθεση λεπτομερώς μια μέθοδο για τη δημιουργία μεγάλων ποσοτήτων μονοκλωνικών αντισωμάτων με συγκεκριμένους στόχους. Αυτή η καινοτομία άνοιξε το δρόμο για τη μεγάλη ποικιλία θεραπευτικών και διαγνωστικών μονοκλωνικών αντισωμάτων που παράγονται μέχρι σήμερα.

Αυτή η επανάσταση στα φαρμακευτικά προϊόντα συνοδεύτηκε από αυστηρότερες κατευθυντήριες γραμμές του FDA. Μετά το σκάνδαλο της θαλιδομίδης, ο Τροποποίηση Kefauver-Harris για τα ναρκωτικά του 1962 επέβαλε στους κατασκευαστές φαρμάκων να αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των προϊόντων τους πριν από την κυκλοφορία τους στην αγορά. Αυτό απαιτούσε ενδελεχή τεκμηρίωση της ποιότητας, της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας ενός προϊόντος.

Σύντομα ακολούθησε η γέννηση των εργαλείων εργαστηριακής πληροφορικής για να καλυφθεί η αυξανόμενη ανάγκη διαχείρισης πειραματικών αρχείων και δειγμάτων, τηρώντας παράλληλα τις αυξανόμενες κανονιστικές απαιτήσεις. Οι δεκαετίες του 1980 και του 1990 είδε την εισαγωγή των βασικών ηλεκτρονικών εργαστηριακών σημειωματάριων (ELN) και των συστημάτων διαχείρισης εργαστηριακών πληροφοριών (LIMS). Το 1997, το Ο FDA δημοσίευσε το 21 CFR μέρος 11, ορίζοντας πρότυπα για τη διαχείριση και τη χρήση ηλεκτρονικών αρχείων και υπογραφών στα φαρμακευτικά προϊόντα. Αυτοί οι κανονισμοί ήταν και εξακολουθούν να είναι θεμελιώδους σημασίας για να μπορέσουν οι παρασκευαστές φαρμάκων να αξιοποιήσουν ψηφιακές λύσεις για τον εξορθολογισμό των δραστηριοτήτων έρευνας, ανάπτυξης, παραγωγής και επικύρωσης, διασφαλίζοντας την ασφαλή εισαγωγή νέων φαρμάκων στην αγορά.

Από το 2000, ο FDA έχει εγκρίνει πάνω από 190 βιολογικές θεραπευτικές ουσίες (συμπεριλαμβανομένων μονοκλωνικών αντισωμάτων, πρωτεϊνών και ενζύμων) και περισσότερες από 600 θεραπείες μικρών μορίων (βλ. Nature Review Drug Discovery για περισσότερες λεπτομέρειες), και συνεχίζουμε να βλέπουμε αύξηση στην ανάπτυξη κυτταρικών, ιικών φορέων και ολιγονουκλεοτιδικών θεραπευτικών ουσιών. Η λειτουργικότητα και τα χαρακτηριστικά των ELN, των LIMS και άλλων εργαλείων πληροφορικής, όπως τα συστήματα εκτέλεσης εργαστηρίων (LES), έχουν επίσης εξελιχθεί για να εξυπηρετήσουν αυτές τις αυξανόμενες βιολογικές και τεχνολογικές ανάγκες του εργαστηρίου σήμερα - για παράδειγμα, για να ενσωματώνονται άμεσα με μεγάλα συστήματα αυτοματισμού και όργανα ανάλυσης φαρμάκων ή να διαχειρίζονται τον κύκλο ζωής των θεραπευτικών προϊόντων, αλλά ακόμα, τα συστήματα αυτά δεν επικεντρώνονται στην καλλιέργεια γνώσης των διαδικασιών. Επί του παρόντος, υπάρχουν σχεδόν 100 ενεργά ELN και πάνω από 20 LIMS διαθέσιμα στο αγορά, με τις αγορές αυτές να προβλέπεται ότι θα αναπτυχθούν με πάνω από 5.5% και 6.7% αντίστοιχα, για τα επόμενα πέντε χρόνια.

Ψηφιακή ωριμότητα για την επιτάχυνση της ανάπτυξης φαρμάκων

Με τον αυξανόμενο παγκόσμιο ανταγωνισμό και την αυξανόμενη ζήτηση για στοχευμένες, καινοτόμες θεραπείες, η μείωση των χρονοδιαγραμμάτων ανάπτυξης και μεταφοράς τεχνολογίας είναι απαραίτητη. Οι ασθενείς βασίζονται σε συνεπή, υψηλής ποιότητας προϊόντα που θα φτάσουν άμεσα σε αυτούς, κάτι που μπορεί να επιτευχθεί μόνο με τους παρασκευαστές φαρμάκων που δίνουν προτεραιότητα στην ψηφιοποίηση και την αυτοματοποίηση για τον μετριασμό των κινδύνων και τη διασφάλιση της ασφαλούς ανάπτυξης.

Η ψηφιακή ωριμότητα, η οποία μετρά πόσο αποτελεσματικά ένας οργανισμός αξιοποιεί τις ψηφιακές τεχνολογίες, είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της γνώσης προϊόντων και διαδικασιών σε όλο τον κύκλο ζωής της ανάπτυξης ενός φαρμάκου - παράλληλα με όλες τις πληροφορίες που παρέχουν μεγαλύτερο πλαίσιο στα δεδομένα, όπως υποστηρικτικά αποθέματα, συνεισφέροντας σε λειτουργίες μονάδων και αναλυτικές μεθόδους, καταλληλότητα εξοπλισμού και μεταβιβάσεις υλικών μεταξύ ομάδων και οργανισμών.

Για να ενεργοποιήσουν και να ενισχύσουν την ψηφιακή ωριμότητα, οι παρασκευαστές φαρμάκων συχνά καταλήγουν να αναπτύσσουν έναν περίπλοκο ιστό διαφορετικών εργαλείων και συστημάτων, αλλά αναπόφευκτα δημιουργούν αναποτελεσματικά και επιρρεπή σε σφάλματα σιλό δεδομένων. Η χρήση απαρχαιωμένων και βασικών εργαστηριακών συστημάτων μπορεί να επηρεάσει την ακεραιότητα των δεδομένων, να θέσει σε κίνδυνο τη συμμόρφωση με τις κανονιστικές διατάξεις, να περιορίσει τις δυνατότητες συνεργασίας και να εμποδίσει την κατανόηση των διαδικασιών.

Χωρίς να έχουν τη δυνατότητα να αξιοποιήσουν τη γνώση της διεργασίας, οι οργανισμοί θα μπορούσαν να αντιμετωπίσουν καθυστερήσεις στην κατανόηση του πραγματικού αντίκτυπου που έχουν οι παράμετροι της διεργασίας, τα όργανα, τα αναλώσιμα και οι αποφάσεις της διεργασίας στο προϊόν. Παρά τις επικαλυπτόμενες λειτουργίες και τις διευρυνόμενες δυνατότητες των υφιστάμενων εργαλείων πληροφορικής, η δυνατότητα διαχείρισης, παρακολούθησης και απρόσκοπτης εξειδίκευσης παραμέτρων και διεργασιών, εντός της ίδιας πλατφόρμας λογισμικού όπου διεξάγεται η πειραματική εκτέλεση και ανάλυση, παραμένει ανεκμετάλλευτη.

Γνωρίζουμε πολλά για το προϊόν μας, αλλά πόσα γνωρίζουμε πραγματικά για τη διαδικασία;

Ως βιομηχανία, έχουμε γίνει πολύ καλοί στη συλλογή δεδομένων και στην αύξηση των γνώσεών μας σχετικά με το προϊόν, με τα υπάρχοντα εργαλεία που το επιτρέπουν. Για παράδειγμα, τα ELN επιτρέπουν στους επιστήμονες να καταγράφουν τα πειραματικά δεδομένα σε μια αποτελεσματική, εύχρηστη μορφή τεκμηρίωσης, αντικαθιστώντας το παραδοσιακό χάρτινο εργαστηριακό σημειωματάριο. Ωστόσο, τα δεδομένα τείνουν να καταγράφονται σε μη δομημένη μορφή, καθιστώντας έτσι το ELN περισσότερο ένα ψηφιακό αποθετήριο ή μια συμβατή θέση αποθήκευσης, παρά ικανό να αξιοποιήσει άμεσα την αξία αυτών των δεδομένων.

Τα συστήματα LIMS προσφέρουν μια διαφορετική προοπτική - με πρωταρχική εστίαση στα δείγματα, διαχειριζόμενα σχολαστικά το ταξίδι των δειγμάτων μέσα στον κύκλο ζωής του προϊόντος. Από την είσοδο έως την απόρριψη, τα LIMS παρακολουθούν επιμελώς κάθε βήμα με συμβατό τρόπο, ενώ προσφέρουν επίσης δυνατότητες για τη βαθμονόμηση οργάνων και τη συντήρηση αποθεμάτων.

Μερικές φορές, σε συνδυασμό με αυτά τα εργαλεία, χρησιμοποιείται ένα LES - ως εξειδικευμένη έκδοση ενός ELN, τα LES είναι επικεντρωμένα στη ροή εργασιών και διασφαλίζουν τη συνοχή των διαδικασιών κατά την εκτέλεση.

Ωστόσο, για να μπορέσει μια ομάδα να προσδιορίσει με ακρίβεια τον αντίκτυπο μιας παραμέτρου της διαδικασίας ή την επιτυχία της επιλεγμένης διαδικασίας, συχνά χρειάζεται να συλλέξει δεδομένα από διάφορες πηγές με το χέρι. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι λεπτομέρειες της διαδικασίας ή της παραμέτρου μπορεί να εξακολουθούν να καταγράφονται σε έντυπα πρωτόκολλα ή τυποποιημένες διαδικασίες λειτουργίας (SOP) ή απλώς να βρίσκονται στο μυαλό του κύριου επιστήμονα που είναι υπεύθυνος για μια συγκεκριμένη λειτουργία μονάδας. Η ανίχνευση και η στατιστική ανάλυση του τρόπου με τον οποίο μια μεμονωμένη παράμετρος εισόδου επηρεάζει την απόδοση ή τον δομικό σχηματισμό ενός προϊόντος, ή η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο αλληλεπιδρούν πολλαπλές παράμετροι για τη λεπτομερή ρύθμιση της συνολικής διαδικασίας, μπορεί να είναι μια κουραστική και επιρρεπής σε σφάλματα εργασία. Αυτό συχνά λαμβάνει χώρα πολύ μετά την εκτέλεση του πειράματος ή της εκτέλεσης, με αποτέλεσμα να χάνεται χρόνος και να καταναλώνονται υλικά.

Η διαδικασία της εξωτερικής ανάλυσης αυτών των δεδομένων και η επανένταξή τους στο σημείο εκτέλεσης για την εφαρμογή των απαιτούμενων αλλαγών συνεπάγεται κινδύνους και καθυστερήσεις. Συνολικά, αυτό δημιουργεί ένα σημαντικό εμπόδιο στην αποτελεσματική αξιοποίηση των δεδομένων για τη βελτιστοποίηση της διαδικασίας και καθιστά την ανάπτυξη της γνώσης της διαδικασίας δύσκολη υπόθεση.

Η ποιότητα και η γνώση της διαδικασίας πάνε μαζί

Καθ' όλη τη διάρκεια του κύκλου ζωής του προϊόντος, οι οργανισμοί βιοφαρμάκων αναζητούν συνεχώς ευκαιρίες για τη βελτίωση της ποιότητας του προϊόντος. Από την καθιέρωση του αρχές της ποιότητας κατά το σχεδιασμό (QbD) από την ICH το 2004, το QbD έχει γίνει το χρυσό πρότυπο για την ανάπτυξη διεργασιών στη βιοφαρμακευτική βιομηχανία. Τα βασικά στοιχεία του QbD περιλαμβάνουν την αξιολόγηση της απόδοσης της διεργασίας, την ανάλυση ιστορικών δεδομένων και δεδομένων σχεδιασμού πειραμάτων (DoE) και την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι διεργασίες και τα υλικά επηρεάζουν το τελικό προϊόν. Αυτή η μεθοδολογία διασφαλίζει ότι η ποιότητα ενσωματώνεται σε κάθε στάδιο του κύκλου ζωής του προϊόντος, με έμφαση στον προσδιορισμό των κρίσιμων βημάτων και παραμέτρων της διαδικασίας για τη δημιουργία ολοκληρωμένης γνώσης της διαδικασίας.

Κατά τη φάση ανάπτυξης της διαδικασίας, ο πρωταρχικός στόχος είναι να εντοπιστούν οι κρίσιμες παράμετροι της διαδικασίας που πρέπει να παρακολουθούνται και να ελέγχονται για να εξασφαλιστεί η παράδοση ενός προϊόντος υψηλής ποιότητας. Η επιλογή, ο έλεγχος και η ενημέρωση αυτών των διαδικασιών πρέπει να τεκμηριώνονται διεξοδικά - μια εργασία που μπορεί να είναι δυσκίνητη και επιρρεπής σε σφάλματα χωρίς τη βοήθεια ψηφιακών εργαλείων.

Ως εκ τούτου, είναι απαραίτητο για τη βιομηχανία βιοφαρμάκων να υιοθετήσει μια ψηφιακή λύση εστιασμένη στη διαδικασία. Στον σημερινό ταχέως εξελισσόμενο κόσμο των επιστημονικών και βιολογικών εξελίξεων, ο κλάδος πρέπει να καταγράφει αποτελεσματικά δεδομένα σχετικά με τις διαδικασίες του, να παρακολουθεί την εξέλιξή τους μέσω της ανάπτυξης και να κατανοεί πώς μεταφράζονται και επηρεάζουν την παραγωγή. Ελάτε μαζί μας στα επόμενα ιστολόγια αυτής της σειράς τριών τμημάτων, καθώς θα εμβαθύνουμε στην εξέλιξη των παραμέτρων της διαδικασίας και των ποιοτικών χαρακτηριστικών κατά την ανάπτυξη της διαδικασίας, στον αντίκτυπο στη μεταφορά τεχνολογίας και στις δυνατότητες χρήσης AI/ML για την υπέρβαση της γνώσης της διαδικασίας και την ανάπτυξη της νοημοσύνης της διαδικασίας.

Διαβάστε το επόμενο blog στη σειρά.

Σχετικά με τον συγγραφέα

Από την Unjulie Bhanot, Product Marketing Manager, Process Development & Manufacturing, IDBS

Η Unjulie Bhanot είναι η Διευθύντρια Μάρκετινγκ Προϊόντων για την Ανάπτυξη Διαδικασιών και την Παραγωγή στην IDBS. Με πάνω από 10 χρόνια εμπειρίας στο χώρο της βιοφαρμακευτικής πληροφορικής, έχει καθοδηγήσει τη στρατηγική και την ανάπτυξη της Λύσεις βιολογικών διεργασιών της IDBS και έπαιξε καθοριστικό ρόλο στην έναρξη της IDBS Polar στην αγορά.

Αναφορές:

1. (1975). Ανακτήθηκε από το https://www.nature.com/articles/256495a0
2. S. Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων. (n.d.). Ορόσημα στη νομοθεσία των ΗΠΑ για τα τρόφιμα και τα φάρμακα. Ανακτήθηκε από https://www.fda.gov/about-fda/fda-history/milestones-us-food-and-drug-law.
3. (2022). Ανακτήθηκε από https://www.nature.com/articles/s41596-021-00645-8
4. S. Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων. (2003). Μέρος 11, ηλεκτρονικά αρχεία- ηλεκτρονικές υπογραφές - πεδίο εφαρμογής και εφαρμογή. Ανακτήθηκε από https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/part-11-electronic-records-electronic-signatures-scope-and-application.
5. (2022). Ανακτήθηκε από https://www.nature.com/articles/s41596-021-00645-8
6. Grand View Research. (2023). Ανάλυση της αγοράς ηλεκτρονικών εργαστηριακών σημειωματάριων (ELN). Ανακτήθηκε από https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/electronic-lab-notebook-eln-market
7. Grand View Research. (2023). Μέγεθος αγοράς συστήματος διαχείρισης εργαστηριακών πληροφοριών. Ανακτήθηκε από https://www.grandviewresearch.com/horizon/outlook/laboratory-information-management-system-market-size/global
8. Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων. (2017). Κατευθυντήρια γραμμή ICH Q8 (R2) φαρμακευτική ανάπτυξη. Ανακτήθηκε από https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/international-conference-harmonisation-technical-requirements-registration-pharmaceuticals-human-use-considerations-ich-guideline-q8-r2-pharmaceutical-development-step-5_en.pdf.