IDBS Blog | 22. Juli 2019

Herausforderungen bei der Formulierung von Biologika

In der Vergangenheit beherrschten pharmazeutische Produkte mit kleinen Molekülen den Arzneimittelmarkt, von der Behandlung von Diabetes bis hin zu Breitbandantibiotika, sie funktionierten und die Pharmaindustrie blühte auf.

In der heutigen Zeit jedoch, in der die Prävalenz verschiedener Arten von Krankheiten und Beschwerden weiter zunimmt, hat dies zu einer Verlagerung des wissenschaftlichen Interesses geführt; biologische Therapeutika sind in den Vordergrund dieser Industrie gerückt. Unterschiedliche Krankheiten erfordern unterschiedliche Behandlungsmethoden, und Biologika erfüllen diese Anforderungen. Die Nachfrage nach dieser Klasse von Medikamenten nimmt weiter zu, was den Druck erhöht, die Grenzen der Forschung und Entwicklung zu erweitern.

Zulassungsbehörden wie die FDA in den USA genehmigen mehr Medikamente als je zuvor. Die Zahl der neuen molekularen Wirkstoffe (New Molecular Entities, NMEs) stieg von 46 im Jahr 2017 auf 59 nur ein Jahr später, von denen 17 Biologika waren. Und obwohl sich die Forschung von monoklonalen Antikörpern und Impfstoffen auf neuere Therapien wie Zell- und Gentherapien und Fusionsproteine verzweigt hat, dominieren monoklonale Antikörper weiterhin und machen 50% des aktuellen Biologika-Marktes aus. Doch trotz dieses Booms auf dem Markt bleiben Herausforderungen bestehen, insbesondere bei den Formulierungen.

Biologika bringen ihre eigenen Herausforderungen bei der Formulierung mit sich

Die Herstellung eines wirksamen Biologikums, das so schnell wie möglich für die Behandlung eines Patienten zur Verfügung steht, führt oft dazu, dass sich Unternehmen für die einfachste oder billigste Option zur Herstellung eines Moleküls entscheiden. Dieser Ansatz kann jedoch zu Verzögerungen führen, die sowohl das Unternehmen als auch die Patienten wertvolle Zeit und Geld kosten. Eine dieser Herausforderungen besteht darin, sicherzustellen, dass das Produkt während der gesamten Produktion sicher und stabil ist und seine Struktur bis zur Verabreichung an einen Patienten beibehält.

Biologika sind in jeder Phase des Entwicklungsprozesses anfällig und müssen entsprechend formuliert werden. Zu den Punkten, die Wissenschaftler bei der Formulierung berücksichtigen müssen, gehören Oxidation und Rühren sowie drastische Druckänderungen, und Temperaturen außerhalb der normalen Grenzen können die Formel instabil machen.

Und während des Produktionsprozesses selbst kann das Einfrieren und Auftauen des Produkts Auswirkungen haben; es muss vor extremen Bedingungen geschützt werden. Aber das ist noch nicht alles: Biologika werden in der Regel durch Infusion oder Injektion verabreicht, so dass die Formulierung auf das Verabreichungsgerät abgestimmt sein muss.

Eine schlechte Formulierung kann zu vergeudeten Ressourcen und zu Datensätzen voller Anomalien führen, insbesondere wenn das Biologikum in eine klinische Studie eingeführt wird. Es muss so formuliert werden, dass es an der richtigen Stelle im Körper, zur richtigen Zeit, in einem stabilen Zustand und in der richtigen Konzentration ankommt. Speziell bei der Entwicklung von Biologika gibt es zwei Hauptprobleme, auf die man bei der Entwicklung einer Formulierung achten muss: Aggregation und Degradation.

Herstellung eines sicheren Biologikums für den Einsatz beim Patienten

Ein schlecht formuliertes Biologikum kann die Patientensicherheit beeinträchtigen, insbesondere wenn es unerwünschte Bestandteile wie Proteinaggregate oder Teile eines Stopfens oder Glasfläschchens aus dem Verabreichungsgerät oder -träger enthält. Verunreinigungen sind in jeder medizinischen Branche ein Problem, aber bei Biologika sind sie besonders gefährlich, da sie zur Behandlung chronischer Leiden oder schwerer Krankheiten eingesetzt werden. Die Stabilität des Produkts kann beeinträchtigt werden, was zu einer kürzeren Haltbarkeitsdauer führen kann. Aus praktischen Gründen wird in den Branchenrichtlinien empfohlen, dass ein Biologikum mindestens zwei Jahre haltbar sein sollte, vor allem wenn es teuer ist oder keine große Nachfrage besteht. Wenn es jedoch Probleme mit der Formulierung gibt, wird das Produkt verschwendet.

Aufgrund ihrer Struktur neigen Proteine dazu, zu aggregieren. Wie können wir dies also vermeiden? Um die Produktqualität und die Patientensicherheit zu gewährleisten, müssen wir die Ursachen und Risiken der Proteinaggregation in biologischen Formulierungen verstehen und sie verhindern.

Wenn sich die Proteine zusammenballen und das Medikament einem Patienten verabreicht wird, könnte es unwirksam werden, eine unerwünschte Immunreaktion auslösen oder der Patient könnte sogar einen anaphylaktischen Schock erleiden. Für einen Patienten, der auf dieses Medikament angewiesen ist, z. B. bei der Krebsbekämpfung, könnte dies erhebliche Auswirkungen auf seine Genesung haben und möglicherweise sogar tödlich sein.

Aggregate können in einer späteren Phase des Prozesses aus der Rezeptur entfernt werden, aber dies könnte das aktive Molekül im Endprodukt verdünnen. Eine mögliche Lösung besteht in der Einführung eines Hilfsstoffs aus der begrenzten Liste der für Biologika zugelassenen Hilfsstoffe. So hat Roquette mehreren seiner Formulierungen hydroxypropylmodifiziertes Betacyclodextrin zugesetzt, um die Aggregation zu verhindern oder zu verringern.

Verhinderung von Degradation zur Gewährleistung der Stabilität

Ein wichtiger Aspekt der Formulierung ist es, sicherzustellen, dass das Biologikum nicht anfängt, sich zu zersetzen, bevor es verwendet wird. Da die meisten Biologika aus Proteinen bestehen, können sie (noch) nicht oral eingenommen werden, da sie sich abbauen würden. Stattdessen müssen sie gespritzt oder infundiert werden, was kostspielig ist.

Neben der Aufrechterhaltung einer akzeptablen Haltbarkeitsdauer gibt es noch weitere Überlegungen: Bei der Herstellung, der Verpackung und dem Versand kann das Produkt Belastungen ausgesetzt sein. Umweltfaktoren können sich erheblich auf die Stabilität während der Lagerung und des Transports auswirken. Wird ein Produkt beispielsweise während des Transports in der Luft, wo es viel kälter ist, aus den optimalen Temperaturbedingungen herausgenommen, kann es instabil werden. Ein biologisches Präparat kann auch seine Stabilität verlieren, wenn es nicht in der Lage ist, den Schwankungen des Lichts und der Chemikalien, denen es ausgesetzt ist, zu widerstehen.

Dies sind alles Überlegungen, die ein Formulierungswissenschaftler anstellen muss, indem er auf historische Daten aus früheren und verwandten Projekten zurückgreift und innovative Technologien einsetzt, um potenziell erfolgreiche Kombinationen vorherzusagen und eine stabile Formel zu entwickeln, die in der Branche so begehrt ist. Eine, die für den Patienten funktioniert und seine Sicherheit bei der weiteren Behandlung gewährleistet.

Hier kann die Einführung bestimmter Hilfsstoffe für die Rezeptur ausschlaggebend sein oder nicht. Anfang des Monats schrieben wir einen Blog-Eintrag widmet sich der Rolle von Hilfsstoffen in Arzneimitteln. Im Mittelpunkt des Artikels standen die in der pharmazeutischen Industrie verwendeten Hilfsstoffe. Bei einem Biologikum sorgen die Hilfsstoffe für eine hohe Bioverfügbarkeit, verhindern den Abbau und schützen das Biologikum selbst vor Schäden.

Die Technologie geht diese Herausforderungen direkt an

Es ist wichtig, dass Unternehmen schon früh im Entwicklungsprozess über eine gute Formulierung verfügen, da Probleme im weiteren Verlauf zu erheblichen Änderungen führen können, die kostspielige Verzögerungen in der Pipeline und einen hohen Ressourcenverbrauch verursachen. Jede Phase des Prozesses muss überwacht werden, mit Unmengen von genauen und integrierten Datensätzen, einem "Right-Fist-Time"-Ansatz, der Abweichungen anzeigt, und Informationen aus früheren Versuchen, die mit einer einfachen Suche verfügbar sind.

IDBS' Bioprozess-Lösung unterstützt Wissenschaftler in ihren Bioprozess-Workflows, während Zelllinienentwicklung und Formulierungen zu nachgelagerte Verarbeitung und analytische Entwicklung. Die intuitive Bibliothek interoperabler Arbeitsabläufe bietet Forschern die Möglichkeit, ihr biologisches Inventar zu verfolgen und zu verwalten sowie Probleme mit Reagenzien, die im Entwicklungsprozess verwendet werden sollen, aufzuzeigen. Die Möglichkeit, Datenänderungen zu überwachen, gewährleistet die Rückverfolgbarkeit und verkürzt den QS-Prüfzyklus um Tage, wenn nicht Wochen.

Mit diesem Technologiewar die Suche nach relevanten Informationen noch nie so einfach. Forscher können im Kontext suchen, so dass Formulierer Trends erkennen und frühere Entscheidungen nachvollziehen können. Da sich alle Informationen an einem einzigen Ort befinden, gibt es keine Datensilos mehr. Dies macht auch den Austausch von Ideen und Daten zu einem Kinderspiel und beseitigt Barrieren und organisatorische Silos, die oft als Hindernis für Formulierungswissenschaftler genannt werden. Man kann schnell erkennen, was funktioniert und welche Kombinationen nicht funktionieren, welche Formulierung für einen Patienten am besten geeignet ist, so dass er sein Medikament erhält, wenn er es braucht - eine stabile, wirksame und sichere Behandlung.

 

Entdecken Sie, wie die Bioprozess-Lösung kann Ihnen helfen, das Beste aus Ihren Daten herauszuholen, damit Sie geeignete Formulierungen erstellen können. Unser Expertenteam ist hier, um zu helfen.

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