IDBS Blog | 24. Juni 2019

Das Minenfeld der Zulassung ist abgesteckt - Warum biotherapeutische Arzneimittel straucheln

Ein Produkt auf den Markt zu bringen, war schon immer eine Herausforderung. Etwas Neues zu entdecken ist erst der Anfang.

Danach geht es darum, die Finanzierung zu sichern, um die Idee zum Leben zu erwecken - die Forschung, die Herstellungsprozesse und die Markteinführung beim Kunden. Das Erreichen dieser Meilensteine ist es wert, gefeiert zu werden, vor allem, wenn Ihr Produkt den Stempel der Aufsichtsbehörde erhält.

Im letzten Blogbeitrag haben wir uns mit Biologika und Biosimilars befasst, die das Potenzial haben, ein großer Erfolg zu werden. Dabei sind wir auch auf die Unterschiede zwischen den Vorschriften in den USA und der EU eingegangen. In dieser Ausgabe gehen wir der Frage nach, warum es bei den geografischen Zulassungen von Biopharmazeutika eine so große Lücke gibt und welche Schwierigkeiten auf regulatorischer Ebene auftreten.

Eine behördliche Genehmigung zu erhalten, ist schwierig, aber unerlässlich

Bei Arzneimitteln ist der Weg von der Produktkonzeption bis zum Vertrieb eine Herausforderung. Und das zu Recht, wenn man bedenkt, wie schwerwiegend die Folgen sind, wenn etwas schief geht - es geht um das Leben von Patienten. Der Nachweis der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit ist wichtig, denn sonst könnten die Medikamente, die zur Verbesserung der Gesundheit der Patienten hergestellt werden, am Ende Schaden anrichten. Deshalb sollte es nicht überraschen, dass die Aufsichtsbehörden, die den Lebenszyklus von Arzneimitteln überwachen, so streng sind.

Im Jahr 2006 hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) ihr erstes Biosimilar zugelassen und seitdem 58 Biosimilars für die Vermarktung in der EU genehmigt. Im Gegensatz dazu hinken die USA weit hinterher: Die FDA hat erst 18 Biosimilars zugelassen, von denen nur sieben der Öffentlichkeit zugänglich sind. Könnte es sein, dass die USA abwarten, wie sich die Medikamente auf dem EU-Markt bewähren, und auf den verfügbaren Daten aufbauen?

Vertrauen und Zuversicht in der Öffentlichkeit sind ein langer Weg

Im Laufe der Jahre wurden viele Behandlungen in die Apothekenregale aufgenommen, aber fast doppelt so viele haben es nie über die Zulassungsphase hinaus geschafft - sie wurden aus dem einen oder anderen Grund gestrichen oder verschoben.

Obwohl Biosimilars und Generika oft in einen Topf geworfen werden, gibt es einen großen Unterschied (abgesehen von der chemischen und biologischen Zusammensetzung), nämlich die öffentliche Wahrnehmung. Generika sind schon seit vielen Jahren auf dem Markt und haben das Vertrauen der Patienten gewonnen. Für pharmazeutische Generika liegen jahrzehntelange Studien vor, für Biosimilars dagegen nur wenige Jahre.

Die Messlatte wurde von den Herstellern von Biologika noch höher gelegt. irreführende Informationen zu verbreiten um den Wettbewerb zu verstärken und Zweifel an der Wirksamkeit und Sicherheit von Biosimilars zu säen. Um zu beweisen, dass Biosimilars für die Behandlung von Patienten sicher sind, legen die Regulierungsbehörden mehr Richtlinien und Regeln fest, die eingehalten werden müssen.

Der Regulierungsprozess in Aktion

Nehmen wir als Beispiel Ogivri von Mylan - ein Medikament zur Behandlung von Brust- und Magenkrebs - um die Komplexität des Zulassungsverfahrens für Medikamente zu verdeutlichen. Das Medikament wurde als Biosimilar nach dem Vorbild des in der EU als Herceptin vermarkteten biologischen Arzneimittels entwickelt. Das heißt, sie enthalten denselben Wirkstoff, Trastuzumab.

2017 war Ogivri bereit, sich der wachsenden Liste der Biosimilars auf dem Markt anzuschließen. Mylan legte die Ergebnisse mehrerer Studien zur Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments vor. An den ersten beiden Studien nahmen gesunde Freiwillige teil, um zu untersuchen, ob Ogivri die gleiche Menge des Wirkstoffs wie Herceptin produziert. Dies würde beweisen, dass es die gleiche Wirkung wie das Referenzmedikament hat, ein wichtiger Punkt für die behördliche Prüfung.

In der dritten Studie wurde die Zahl der Patientinnen mit Brustkrebs mit einer Überexpression von HER2 gemessen, die auf eine Kombinationsbehandlung von Ogivri und Taxan ansprachen, wiederum im Vergleich zu einer ähnlichen Kombination des Modellmedikaments.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) prüfte die Unterlagen und erstellte eine Liste mit Fragen zu Ogivri. Mylan war jedoch nicht in der Lage, alle Fragen zu beantworten. Mitte des Jahres zog Mylan seinen Antrag auf Zulassung zurück. Und warum?

Der CHMP prüfte die Daten und Unterlagen zu dem Produkt und kam zu dem Schluss, dass es nicht genügend Beweise gab, um den Antrag von Ogivri zu unterstützen. Das Hauptproblem in diesem Fall war, dass Mylan kein gültiges Zertifikat des Herstellers vorlegen konnte, aus dem hervorging, dass das Produkt die Anforderungen der guten Herstellungspraxis (GMP) erfüllt.

Unabhängig davon, ob bei der Herstellung von Ogivri die GMP-Vorschriften eingehalten wurden oder nicht, war Mylan nicht in der Lage, das Zertifikat vom Hersteller des Produkts rechtzeitig vor Ablauf der Antragsfrist zu erhalten. Das Medikament wurde zu diesem Zeitpunkt zwar nicht zugelassen, aber die laufenden klinischen Studien wurden nicht beeinträchtigt. Es wurde später Ende 2018 zugelassen, dicht gefolgt von dem Biosimilar Tuzune von Prestige BioPharma.

Biopharmaunternehmen tragen gleichermaßen Verantwortung

Nicht nur Studien und Medikamente geraten ins Straucheln - manchmal kann aus regulatorischen Gründen die gesamte Anlage zum Einsturz gebracht werden. Aurobindo Pharma, ein indisches Generikaherstellerunternehmen, ist ein Paradebeispiel dafür. Das Unternehmen deckte eine Panne nach der anderen auf, was die Qualität der von ihm hergestellten Medikamente in Frage stellte.

Bei einer Reihe von Besuchen vor Ort ließ die FDA das Qualitätskontrollteam auffliegen, weil es zuließ, dass seine Arzneimittel durch "unzulässige Bedingungen" beeinträchtigt wurden. Die Behörde stellte fest, dass Datenberichte in losen Notizbüchern geschrieben und Berichte über sterile Verfahren nicht unterzeichnet waren. In einigen Fällen fehlten Daten oder waren unvollständig, was zu Problemen mit der Datenintegrität und ungelösten Untersuchungen von Datendiskrepanzen führte.

Und das war noch nicht alles! Der Bericht beschrieb weiterhin ungesicherte Computer, ignorierte Reinigungsprotokolle und unhygienische Bedingungen im Labor. In der Vergangenheit musste das Unternehmen bereits Medikamente zurückrufen, weil in Losartan oder Valsartan mutmaßlich krebserregende Verunreinigungen gefunden wurden.

Die Lektüre dieses Artikels könnte den Eindruck erwecken, dass nur eine geringe Anzahl von Arzneimitteln zugelassen wird. In Wirklichkeit werden mehr Medikamente zugelassen als je zuvor. Die FDA gab 2018 grünes Licht für mehr neue Arzneimittelzulassungen als in den Vorjahren - ein Rekordhoch von 21 neuen Biologika und 7 Biosimilars! Das regulatorische Umfeld mag komplex sein, aber es bedeutet, dass die Patienten sicher sein können, dass es sich bei den Medikamenten um sichere Behandlungen handelt.

 

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