IDBS Blog | 22. juli 2019

Udfordringer i formuleringen af biologiske lægemidler

Historisk set har lægemidler med små molekyler domineret markedet for medicinske lægemidler, fra diabetesbehandlinger til bredspektrede antibiotika, de virkede, og medicinalindustrien blomstrede.

Men i dag, hvor udbredelsen af forskellige typer sygdomme og lidelser fortsætter med at vokse, har det resulteret i et skift i den videnskabelige interesse; biologiske lægemidler er kommet i forreste række i denne industri. Forskellige sygdomme kræver forskellige behandlingsformer, og biologiske lægemidler passer til regningen. Efterspørgslen efter denne klasse af medicin fortsætter med at stige, hvilket øger presset for at skubbe grænserne for forskning og udvikling.

Tilsynsorganer som FDA i USA godkender flere lægemidler end nogensinde før, og antallet af nye molekylære enheder (NME'er) steg fra 46 i 2017 til 59 blot et år senere, hvoraf 17 var biologiske lægemidler. Og mens forskningen har forgrenet sig fra monoklonale antistoffer og vacciner til mere nye terapier som celle- og genterapier og fusionsproteiner, dominerer monoklonale antistoffer fortsat og udgør 50% af det nuværende marked for biologiske lægemidler. Men selv med dette boom på markedet er der stadig udfordringer, især med hensyn til formuleringer.

Biologiske lægemidler kommer med deres egne formuleringsudfordringer

At fremstille et effektivt biologisk lægemiddel, der kan behandle en patient så hurtigt som muligt, resulterer ofte i, at organisationer vælger den nemmeste eller billigste måde at fremstille et molekyle på. Men denne tilgang kan medføre forsinkelser, som koster både virksomheden og patienterne dyrebar tid og penge. En af disse udfordringer er at sikre, at produktet er sikkert og stabilt under hele produktionen og fortsat bevarer sin struktur, indtil det gives til en patient.

Biologiske lægemidler er sårbare i alle faser af udviklingsprocessen, og de skal formuleres i overensstemmelse hermed. Punkter, som formuleringsforskere skal overveje, omfatter eksponering for oxidation og omrøring samt drastiske ændringer i tryk, og temperaturer uden for de normale grænser kan gøre formlen ustabil.

Og under selve produktionsprocessen kan nedfrysning og optøning af produktet have en effekt; det skal beskyttes mod ekstreme forhold. Men det stopper ikke der - biologiske lægemidler administreres generelt ved infusion eller injektion, så formuleringen skal tage højde for det udstyr, der anvendes.

En dårlig formulering kan resultere i spildte ressourcer og datasæt fyldt med anomalier, især hvis det biologiske lægemiddel introduceres i et klinisk forsøg. Det skal formuleres på en sådan måde, at det når frem til det rigtige sted i kroppen, på det rigtige tidspunkt, i en stabil tilstand og i den rette koncentration. Specielt inden for udvikling af biologiske lægemidler er der to hovedproblemer, man skal være opmærksom på, når man udvikler en formulering - aggregering og nedbrydning.

At lave et sikkert biologisk lægemiddel til patientbrug

Et dårligt formuleret biologisk lægemiddel kan påvirke patientsikkerheden, især hvis det indeholder uønskede enheder som proteinaggregater eller stykker af en prop eller et glashætteglas fra leveringsenheden eller køretøjet. Forurening er et problem i enhver medicinsk industri, men for biologiske lægemidler er det særligt farligt, da de bruges til at behandle kroniske tilstande eller alvorlige sygdomme. Produktets stabilitet kan blive påvirket, hvilket kan føre til en kortere holdbarhed. Af praktiske årsager anbefaler branchens retningslinjer, at et biologisk lægemiddel skal have en holdbarhed på mindst to år, især hvis det er dyrt eller ikke er meget efterspurgt. Men hvis der er problemer med formuleringen, vil produktet gå til spilde.

På grund af deres struktur har proteiner en tendens til at samle sig. Så hvordan kan vi undgå det? For at sikre produktkvalitet og patientsikkerhed skal vi forstå årsagerne til og risikoen ved proteinaggregering i biologiske formuleringer og forebygge det.

Hvis proteinerne samler sig, og medicinen indgives til en patient, kan den virke ineffektivt, udløse en uønsket immunreaktion, eller patienten kan endda gå i anafylaktisk chok. For en patient, der er afhængig af denne medicin, f.eks. i kampen mod kræft, kan det have en betydelig indvirkning på deres helbredelse og potentielt være dødeligt.

Aggregater kan tages ud af formlen på et senere tidspunkt i processen, men det kan fortynde det aktive molekyle i slutproduktet. En potentiel løsning ligger i at indføre et hjælpestof fra den begrænsede liste over dem, der er godkendt til brug i biologiske lægemidler. For eksempel tilføjede Roquette hydroxypropylmodificeret betacyclodextrin til flere af deres formuleringer for at forhindre eller reducere aggregering.

Forebyggelse af nedbrydning for at sikre stabilitet

Et vigtigt aspekt af formuleringen er at sikre, at det biologiske lægemiddel ikke begynder at blive nedbrudt, før det bruges. Da de fleste biologiske lægemidler er proteiner, kan de ikke indtages oralt (endnu), da de ville blive nedbrudt. I stedet skal de injiceres eller infunderes, hvilket er dyrt.

Ud over at opretholde en acceptabel holdbarhed er der andre overvejelser: I forbindelse med fremstilling, emballering og forsendelse kan produktet blive udsat for stress. Miljøfaktorer kan have en betydelig indvirkning på stabiliteten under opbevaring og transport. Hvis et produkt f.eks. tages ud af de optimale temperaturforhold, mens det rejser i luften, hvor det er meget koldere, kan det blive ustabilt. Et biologisk produkt kan også miste sin stabilitet, hvis det ikke er i stand til at modstå variationer i lys og kemikalier, som det kan støde på.

Det er alt sammen overvejelser, som en formuleringsforsker skal gøre sig. Han trækker på historiske data fra tidligere og relaterede projekter og bruger innovativ teknologi til at forudsige potentielt vindende kombinationer for at skabe en stabil formel, der er så eftertragtet i branchen. En, der virker for patienten og sikrer deres sikkerhed i den fortsatte behandling.

Det er her, at indførelsen af visse hjælpestoffer enten kan gøre eller ødelægge formlen. Tidligere på måneden skrev vi en blogindlæg dedikeret til hjælpestoffers rolle i lægemidler. Artiklen fokuserede på hjælpestoffer, der bruges i den farmaceutiske industri. Når det drejer sig om et biologisk lægemiddel, sikrer hjælpestofferne høj biotilgængelighed, forhindrer nedbrydning og beskytter selve det biologiske lægemiddel mod skader.

Teknologi tackler disse udfordringer direkte

Det er vigtigt at sikre, at organisationer har en god formulering tidligt i udviklingsprocessen, da problemer senere i forløbet kan udløse betydelige ændringer, der forårsager dyre forsinkelser i pipelinen og dræner ressourcerne. Hvert trin i processen skal overvåges med masser af nøjagtige og integrerede datasæt, en "right fist time"-tilgang, der markerer afvigelser, og oplysninger fra tidligere eksperimenter, der er tilgængelige med en simpel søgning.

IDBS' løsning til bioprocesser støtter forskere i deres bioproces-arbejdsgange, hele vejen igennem Udvikling af cellelinjer og formuleringer til downstream-forarbejdning og analytisk udvikling. Det intuitive bibliotek med interoperable workflows giver forskere mulighed for at spore deres biologiske beholdning og administrere den samt fremhæve eventuelle problemer med reagenser, der skal bruges i udviklingsprocessen. Muligheden for at overvåge ændringer i data sikrer sporbarhed og forkorter QA-revisionscyklussen med dage, hvis ikke uger.

Med denne TeknologiDet har aldrig været nemmere at søge efter relevant information. Forskere kan søge med kontekst, hvilket gør det muligt for formulatorer at få øje på tendenser og spore tidligere beslutninger. Med alle oplysninger samlet ét sted er der ikke længere nogen datasiloer. Det gør også deling af ideer og data til en leg og nedbryder barrierer og organisatoriske siloer, der ofte angives som en blokering for formuleringsforskere. Man kan hurtigt se, hvad der virker, og hvilke kombinationer der ikke gør, hvilken formulering der er den bedste for en patient, så de kan få deres medicin, når de har brug for det - en stabil, effektiv og sikker behandling.

 

Opdag, hvordan Bioproces-løsning kan hjælpe dig med at få det bedste ud af dine data, så du kan skabe passende formuleringer. Vores team af eksperter er her for at hjælpe.

Om IDBSKontakt os

Flere nyheder